绿茶是一种历史悠久的饮品，深受多人喜爱，其健康益处也得到诸多研究证实。已有证据显示，绿茶含有多酚类化合物，尤其是一种名为表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的物质，具有一定的抑制多种癌症的作用。[2]因此，科学家们对这类物质的研究也逐步加深。
近日，约翰霍普金斯医学院的作者在Nature子刊Scientific Reports杂志发表绿茶有可能抗击肿瘤的新证据，研究成果表明绿茶中的化合物EGCG可以成为治疗和预防子宫肌瘤的候选分子，是一种容易获得并且自然的方式来减缓肿瘤生长的方式。
doi:10.1038/s41598-023-35212-6
一、EGCG在子宫肌瘤细胞中具有抗增殖作用
作者使用了三种匹配的子宫肌层细胞和子宫肌瘤细胞类型，包括P51子宫肌层细胞和子宫肌瘤，P57子宫肌层细胞和子宫肌瘤，以及子宫肌层细胞和子宫肌瘤的原代培养。通过检测EGCG对子宫肌瘤细胞活力以及细胞周期蛋白D1（CCND1）表达的影响，表明EGCG在子宫肌瘤细胞中具有抗增殖作用。
doi:10.1038/s41598-023-35212-6
二、EGCG治疗通过抑制子宫肌瘤细胞中ECM表达来发挥抗纤维化作用
细胞外基质（ECM）蛋白对纤维化至关重要，作者量化了在子宫肌瘤中过度表达的纤维连接蛋白(FN1)mRNA和蛋白水平，发现与子宫肌层细胞相比，子宫肌瘤细胞中FN1的mRNA表达明显增加。而经过EGCG处理后，子宫肌层细胞FN1表达水平未出现明显改变，但作者子宫肌瘤细胞中，FN1表达被显著抑制。除此之外，作者还探讨了EGCG对肌瘤ECM的主要成分胶原表达的影响，发现在子宫肌瘤细胞中，COL1A1 mRNA水平明显增加，而经过EGCG处理后，COL1A1 mRNA表达被抑制。以上结果表明EGCG对子宫肌层细胞与子宫肌瘤细胞的作用不同，EGCG通过抑制子宫肌瘤细胞中纤维连接蛋白和胶原蛋白的产生来发挥抗纤维化作用。
doi:10.1038/s41598-023-35212-6
三、EGCG治疗降低子宫肌瘤相关蛋白分泌
PAI-1和CTGF在子宫肌瘤细胞中过表达，对此，作者重点研究了PAI-1和CTGF在EGCG处理后的mRNA和蛋白水平，发现经过EGCG处理后，三种子宫肌瘤细胞PAI-1和CTGF的mRNA和蛋白水平显著降低。值得注意的是，EGCG对P51子宫积层细胞和原代子宫肌层细胞中CTGF蛋白水平的影响并不显著，但在P57肌层细胞中有统计学意义。除了PAI-1和CTGF，α-SMA也被认为是纤维化的重要介质。除此之外，作者的研究还包括了作为CTGF、PAI-1和α-SMA上游靶点的INHBA和TGF-β。结果表明子宫肌瘤细胞高度表达α-SMA、INHBA和TGF-β，而EGCG治疗能够有效地减少这些介质的分泌。
doi:10.1038/s41598-023-35212-6
doi:10.1038/s41598-023-35212-6
四、EGCG治疗通过抑制纤维化信号通路的激活化来抑制子宫肌瘤增殖
为了确定EGCG在子宫肌瘤细胞中的直接靶点，作者测试了EGCG对不同信号通路的影响，包括参与子宫肌瘤细胞ECM蛋白产生及促纤维化的Hippo/Y-AP信号通路、参与子宫肌瘤细胞纤维化效应的Smad信号通路以及作用尚不明确的β-catenin、JNK和AKT。作者发现相比于子宫肌层细胞，Y-AP、pSmad2、β-catenin、JNK和AKT在子宫肌瘤细胞中高表达，而经过EGCG处理后，子宫肌瘤细胞中Y-AP、β-catenin、JNK和AKT相关表达被抑制，而子宫肌层细胞中的蛋白表达则几乎不受影响或影响较小。此外，作者还发现，EGCG处理可以抑制子宫肌瘤细胞中Y-AP反应基因BIRC5的表达。事实上，EGCG可通过抑制多条信号通路的激活来抑制子宫肌瘤纤维化。
但是，药物总是会存在局限性的，作者发现虽然Smad信号在纤维瘤细胞纤维化中的作用已为人所知，但经过EGCG处理后，pSmad2表达水平没有降低，反而是子宫肌层细胞中的pSmad2表达增加，表明EGCG不能改变这一信号的激活。
doi:10.1038/s41598-023-35212-6
五、EGCG抗子宫肌瘤细胞纤维化普遍优于合成抑制剂抗
接下来，作者比较了EGCG和合成的抑制剂对子宫肌瘤纤维化的抑制作用，采用EGCG、维替泊芬(Y-AP抑制剂)、SB525334(Smad抑制剂)、ICG-001(β-catenin抑制剂)、SP600125(JNK抑制剂)和MK-2206(AKT抑制剂)处理P57子宫肌瘤细胞24h后，检测纤连蛋白、CTGF、PAI-1和α-SMA的蛋白表达情况，发现上述药物均能使得子宫肌瘤细胞中纤连蛋白、CTGF、PAI-1和α-SMA蛋白表达下降，但EGCG比ICG-001、SP600125和MK-2206更有效，其降低关键纤维化介质表达的效果与维替泊芬和SB525334类似。
doi:10.1038/s41598-023-35212-6
小结
此篇研究首次报道了EGCG诱导子宫肌瘤细胞的抗纤维化作用，点明了纤维化是由多种信号通路介导的，而EGCG治疗可以有效阻断这些通路，为临床研究中进一步探索EGCG治疗肌瘤生长和肌瘤相关症状提供了研究思路。
茶文化源远流长，其流传下来一定有着自身待发掘的优点。研究发现EGCG在绿茶儿茶素中的含量占据了50-80%。每杯（240毫升）绿茶中含有约200-300毫克的EGCG。[2]试想一下，平时多喝点绿茶可以起到一定的抗肿瘤作用，与食疗异曲同工之妙，何乐而不为呢？
参考文献：
[1] Islam MS, Parish M, Brennan JT, Winer BL, Segars JH. Targeting fibrotic signaling pathways by EGCG as a therapeutic strategy for uterine fibroids. Sci Rep. 2023;13(1):8492. Published 2023 May 25. doi:10.1038/s41598-023-35212-6
[2] Zhao, J., Blayney, A., Liu, X. et al. EGCG binds intrinsically disordered N-terminal domain of p53 and disrupts p53-MDM2 interaction. Nat Commun 12, 986 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21258-5
