皮肤微生物组通常与该组织和谐相处，而不会引起炎症或感染。然而，某些细菌殖民者，包括皮肤细菌表皮葡萄球菌，可以诱导高度特异性的适应性免疫反应，其功能尚不清楚。陈等.设计了一种表皮链球菌菌株来表达黑色素瘤肿瘤抗原，然后测试了它们驱动抗肿瘤免疫反应的能力。工程化的表皮链球菌产生肿瘤特异性T细胞，浸润并减少局部和转移性黑色素瘤的生长。与免疫检查点抑制剂结合，这些工程化的皮肤细菌使小鼠排斥已建立的肿瘤。这些发现表明，来自工程共生体的免疫反应可能对其他感兴趣的肿瘤抗原具有治疗潜力。
图 1：工程表皮链球菌以表达非天然抗原
某些细菌殖民者诱导高度特异性的T细胞反应。这种遭遇的一个标志是，在没有感染的情况下，适应性免疫会先发制人地发展。然而，殖民者诱导的T细胞的功能特性尚未明确，限制了我们理解抗共生免疫和治疗利用它的能力。我们通过改造皮肤细菌表皮葡萄球菌来表达锚定在分泌或细胞表面蛋白上的肿瘤抗原，从而解决了这两个挑战。定植后，工程化的表皮链球菌引发肿瘤特异性T细胞，这些T细胞循环，浸润局部和转移性病变，并发挥细胞毒性活性。因此，对皮肤定植者的免疫应答可以促进远端部位的细胞免疫，并且可以通过在共生中表达靶点来源的抗原来重定向到治疗感兴趣的靶标。
图 3：工程化的表皮链球菌菌株减缓转移性肿瘤的进展。
该方法使用共生微生物作为佐剂，定植作为肿瘤抗原递送的模式，在重要方面与以前的策略不同。与最近对肠道微生物组中的本地细菌物种的研究相反，我们发现表皮链球菌的抗肿瘤活性不是由于先天免疫环境的变化或殖民者特异性CD8 T细胞的增加。相反，它需要肿瘤抗原存在。此外，S. epi-OVA定植不会导致感染，不需要肿瘤内递送或产生任何可测量的炎症，使其比需要炎症或组织浸润以获得抗肿瘤活性的方法更安全，更简单，更特异性。
该方法与产生肿瘤特异性T细胞的其他方法更具可比性，例如离体T细胞工程[产生嵌合抗原受体（CAR）T和TCR T细胞]和肿瘤疫苗。尽管仍有许多研究需要做，但工程化的表皮链球菌是安全且简单的，并且结合检查点阻断产生有效的抗肿瘤反应。这是值得注意的，因为B16-F10黑色素瘤是一种异常快速生长和免疫冷的癌症。其他产生可比治疗结果的方法要积极得多。殖民者诱导的T细胞似乎与通过其他方式产生的抗原特异性T细胞具有不同的功能特性。我们发现S. epi-OVA诱导的CD8 T细胞偏向于效应记忆（而不是中枢记忆）表型，这可能解释了它们在肿瘤中的效力。与间歇性的疫苗接种方法相比，殖民者可能会在数周内提供连续、持久的刺激，导致效应 T 细胞的延长供应。
图 4：工程表皮链球菌与免疫检查点阻断协同作用。
鉴于质粒丢失，我们观察到的与检查点阻断相结合的免疫记忆是值得注意的。这表明，即使一周的抗原暴露也可以诱导持久的反应，即使这种暴露比肿瘤挑战发生得早得多。在未来，稳定表达抗原的菌株可能会导致更长的抗原暴露 - 相当于“初免”和持续的“增强” - 因此，更强大的记忆免疫细胞反应。此外，在治疗模式下观察到一些小鼠的肿瘤排斥反应，以及观察到表皮链球菌在非人灵长类动物中诱导CD8 T细胞，表明这可能是一种可靠的翻译策略。
更广泛地说，该研究结果表明，有可能将抗原表达设计成其他共生细菌菌株，以引发广泛的抗原特异性免疫细胞反应。了解如何重定向每种疾病可能会为其他疾病的免疫疗法打开大门，并加深我们对共生 - 宿主相互作用的理解。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9563
