你们喝无糖可乐吗？吃无糖口香糖吗？但你们知道，这些号称”无糖零卡”的食品饮料中所添加的代糖“阿斯巴甜”，有可能致癌吗？
2023年年中，世界卫生组织WHO旗下的国际癌症研究机构IARC发布报告，把阿斯巴甜归为2B类致癌物，也就是说，对人类有可能致癌。
那么，无糖可乐还能喝吗？代糖还能吃吗？甜味剂是安全的吗？我们上一期视频深聊司美格鲁肽掀起的减肥药风暴，那么这一期我们继续聊聊生物科技特辑，看看代糖发展的历史、几十年在禁令与政治阴谋还有商业博弈中各种反转，以及我们试图以阿斯巴甜为例，带大家了解一下代糖的安全性，以及阿斯巴甜“致癌报告”背后的意义。
人类饮食发展中为什么会出现代糖呢？很简单，人类天生喜欢吃糖，甜让我们的大脑兴奋。人吃甜食时，会激活大脑中的多巴胺神经元，刺激神经末梢，让人感到兴奋，进而使大脑对它产生渴望。
但是，之前司美格鲁肽那期节目中我们已经说过：糖摄入过多，转化成脂肪，会增加超重和肥胖的发生风险，造成糖尿病和心血管等疾病。所以，在甜食摄入方面，人类一直追求比天然糖类热量更低、危害更小、不易发胖，但依然能带给人类甜蜜的味觉、激活多巴胺的替代品。这些替代品，就是发展了近150年的代糖。
然而，要讨论代糖的安全问题，以及要读懂最新的这份“阿斯巴甜致癌”报告，我们得知道，代糖的发现和发展史。
我们把时间拨回19世纪。大家猜猜，最开始的代糖是怎么被发现的？答案是：舔手指。
一、第一代代糖：糖精
我们按照时间和大体的制造工艺，把代糖的发展分为三代。
第一代代糖，大家一般都认同是19世纪末发现的糖精。1879年的一天，美国约翰-霍普金斯大学的实验室里，伊拉·雷姆森（Ira Remsen）教授和他指导的博士后康斯坦丁·法勒伯格（Constantin Fahlberg）正在进行煤焦油衍生品的研究。
法勒伯格后来在接受杂志采访时回忆说：
“有一天晚上我在实验室呆得太久，忘记了时间，想起来的时候已经很晚了！我急着去吃饭，手都没来得及洗。我掰开一些面包，放在嘴唇上，感受到一种难以言表的甜味。我没多想，可能因为我以为是蛋糕或者甜品的味道。我漱了漱口，用手帕擦干了我的胡子，惊奇的是，手帕竟然比面包还甜！我迷惑了，又拿起高脚杯，尝了尝我手指刚才碰过的地方，水尝起来就像糖浆一样。我脑中闪过一个念头：我才是这所有甜味的原因！于是我尝了尝大拇指，发现比我吃过的任何甜品都要甜。我一下子就都明白了。我发现了一种煤焦油的衍生品，它比糖还要甜！我扔下晚饭，跑回实验室。激动之下，我尝了每一个烧杯和蒸发皿里的东西。幸运的是，没有任何腐蚀性或者有毒的液体。”
就这样，法勒伯格发现了“邻苯甲酰磺酰亚胺”，并基于“甜味”的拉丁语，给这个化学物取了一个通用名 saccharin，也就是“糖精”。这种化学物质比蔗糖要甜200-700倍，并且不含有卡路里。说到这里，大家可能会好奇，糖精和之后被发现的不少代糖，作为化学物质，为什么是甜的呢？
我们这边快速做一个简单化学解释：
因为要让人类感受到“甜”，需要摄入食物分子满足两个特定条件，包括：
1）有特定的空间结构；
2）能和人类味蕾上的甜味受体结合、产生氢键。
这就是1963年被提出、1972年补充完善的“甜味三角形”理论。
我们味蕾上感受甜味的T1R2和T1R3受体的构造，正好能和“甜味三角形”的结构匹配。受体上的AH结构和甜味食物上的B原子结合，形成氢键，受体上的B原子又和甜味物质上的AH结构结合、形成氢键，从而让人感觉到甜味。
而糖精，和我们之后会提到的阿斯巴甜、甜蜜素等代糖，都符合这样的化学结构，所以能带给我们无比的甜味。
了解完糖精的化学原理，就让我们来看看它在人们日常生活中的发展。
在发现糖精五年后的1884年，当时在纽约开始自己工作的法勒伯格开始申请专利。 两年后，他便开始在德国马格德堡开设工厂，并在1887年三月正式开始投产。因为糖精的专利和生产，法勒伯格很快变得富有，然而有意思的是，他却从此和自己的导师雷姆森产生了很大的隔阂。
要知道，当时雷姆森可是美国大名鼎鼎的化学教授，他不仅是约翰-霍普金斯大学化学系的创立人，还是《美国化学期刊》，这本美国化学界最专业和官方的学术期刊之一的创立人。对于自己这样地位显赫的导师，法勒伯格在申请专利时，竟然先是忽略了雷姆森的名字，后来甚至想改口称是自己，而不是导师雷姆森，是这项科研的主要指导人员（senior investigator）。虽然雷姆森并不求财富，但对法勒伯格想独占发现糖精的科研成果极为不齿。 雷姆森后来气愤地说到：“法勒伯格真是个小人，我的名字跟他的放在一起都会让我恶心！”
可见代糖最早发现的时候，人们就意识到，代糖的发现不仅是化学上的革命，在商业上也有巨大的潜在价值，让师徒成仇。之后果然，各种政府阴谋论都能跟代糖扯上关系。
但是糖精的商业化推进并不是一帆风顺。
1. 糖精曲折的商业化之路
自始至终，大家最关心的问题是：糖精真的安全吗？
其实能成为第一种被人们广泛食用的代糖，糖精的安全性在早期还是受到了一定的认可。在当时那个年代，人们只能靠着“亲自试着服用，看身体是否有负面反应”来检测安全性。
早在1882年，法勒伯格就自己亲自试吃了10克糖精，表明对人体没有危害。然而糖精毕竟是一种化学物质，对于它的质疑声迟早会到来。1906年，美国作家厄普顿·辛克莱的小说The Jungle《屠场》在当时的美国引起了轩然大波。小说中有不少对于食品添加剂的负面描绘，读了这部小说的美国民众人人自危，当时社会上就对化学添加剂和食品安全管控的呼吁骤起。当时的美国国会在民众呼声下也通过了《纯净食品药品法》Pure Food and Drug Act，这可以说是美国近代史上第一次正式对于食品安全有政府的监管，也给日后FDA的创建立下了法律基础。
《纯净食品药品法》背后的主要推动者是时任美国农业部首席化学家、日后任FDA第一任局长的哈维·威利。说起威利，其实也是个狠角色：1902年开始，他为了调查食品添加剂的安全性，在当时生物学手段匮乏的背景下，竟然招募了12个志愿者，所谓“毒药小分队”（Poison Squad）以身试毒，为美国人民验证食品的安全性。
他们引起了舆论的关注，推动了各种食品安全法案的通过。当时威利可以说是食品安全监督的旗帜性人物，不出所料，1908年，威利也提议了禁止糖精的使用。
不过时任美国总统的罗斯福却支持了糖精，因为他本身需要减肥，他说：“你们说糖精对身体有害？怎么可能，我的医生Dr. Rixey每天都给我吃！任何说糖精对身体有害的人都是傻子。”但罗斯福还是得拿到数据来反驳哈维·威利，于是，他安排了一个科学家小组，来对当时美国政府对于食品添加剂的政策进行评估。
不过小组的主席，正好是糖精的发现者之一，之前提到的和法勒伯格反目成仇的导师伊恩·雷姆森。毕竟是自己的科研发现，雷姆森领导的评估小组不出意外地将糖精认定为安全。所以，FDA的毒药小分队 vs. 总统的科学家小组，结果是后者获得了胜利。
这段故事不仅宣告了代糖的安全危机告一段落，而且间接结束了哈维·威利，这位食品添加剂安全的怀疑者和监督者的政治生涯。
接下来几十年，糖精慢慢开始风靡市场。1910-1940年代，第一和第二次世界大战爆发，美国境内的糖开始短缺。比如在二战中，作为美国蔗糖原料出口地的菲律宾、夏威夷等地受到袭击，导致美国蔗糖产量减少。这让糖精被开始广泛使用。
但糖精真正风靡全美其实是要到1950年代。当时，减肥风潮席卷美国，不少人开始寻求低卡路里的食物。这时糖精这种之前主要作为糖尿病患者用的甜味剂的产品，开始慢慢进入主流视野。1950到1960年间，随着减肥风潮，糖精和一种叫做甜蜜素的代糖，被不断加进从罐头水果到无糖汽水的各种产品中。
2. 糖或致小鼠致癌，糖精再被质疑
然而随着科技进步，19世纪那种“人吃完之后表面没事儿就安全”的观念也慢慢落伍，大家开始关注代糖对于人体健康的慢性影响。1970年代初，新的动物实验结论表明，糖精可能导致实验的小鼠患膀胱癌；当时，FDA反应也很快，在1972年1月28日就将糖精移出了GRAS的产品名录。
GRAS是Generally Recognized as Safe（“公认安全”）的缩写，是美国食品法律中非常重要的一个类别。
FDA还不满足，5年后的1977年，FDA还想彻底禁止糖精在食物中的使用，然而没想到代表美国代糖工业的一个组织Calorie Control Council（卡路里控制小组）播放了一系列广告，鼓励消费者反对禁止代糖，据说当时有一百万美国民众上书反对代糖禁令。无奈之下，FDA只能在1977年要求所有有糖精的产品加上“可能导致动物致癌”的字样。
1981年，美国国家毒物计划根据动物实验结果，宣称“糖精被合理怀疑有可能导致人类致癌”。所以，糖精又被打回“不够安全”的范畴内，可见1980年代，可以说是代糖和糖精的低谷。
然而随着21世纪的到来，现代医学的进步和更多人体实验也带来了更多证据。2000年，又是同样的美国国家毒物计划，根据人体实验结果，从“人类致癌物”表单中移除了糖精。这是因为科学家发现，人类和小鼠代谢机理不同，并不能从糖精在小鼠中导致膀胱癌，就得出它也会让人类致癌的结论。直到2010年，美国国家环境保护局EPA彻底把糖精从“环境有害物质”中移除，对于糖精的安全讨论才告一段落。
直到2019年，这款最早被发现的代糖依然是全美第二受欢迎的代糖；在中国，2019年的数据显示，需求量也有2.3万吨，也是需求量第二大的代糖。
我们日常使用的牙膏、咖啡糖包等产品中，都有糖精的身影。
所以，糖精的商业化之路是充满了曲折，一会儿被禁一会儿被放出来，一会儿被怀疑致癌一会儿又因为科技发展多了啥证据又被洗白，这使得业界也一直在研发其它的代糖，毕竟这个市场的利益巨大。这就要说到第二代代糖的代表了，也就是大家熟知的阿斯巴甜。
二、第二代代糖：阿斯巴甜
从19世纪末被发明，到20世纪中叶，第一代代糖糖精霸占了美国人工甜味剂市场好几十年。直到1960年代，第二代代糖慢慢出现。相较于第一代代糖只有糖精一种产品，随着上世纪化学工业发展，第二代代糖的种类和化学结构也变得丰富起来。
因此，虽然第二代代糖主要还是化学合成制成，而且甜度并不都比第一代的糖精高，但味道普遍比糖精更自然。其中最有代表性的，就是最近备受关注的、也是现在市面上最常见的代糖之一：阿斯巴甜。而阿斯巴甜的发现，也跟糖精有异曲同工之妙，那就是舔手指。
1965年的一天，在辉瑞制药旗下公司G.D. Searle的实验室里，化学家詹姆斯·施拉特正在混合两种物质：天门冬氨酸和苯丙氨酸。这两种物质都是能够构成蛋白质的重要组成部分，这也是施拉特当时研制胃溃疡药物所需的重要一环。实验过程中，为了更方便地拿起一张称重试纸，他舔了下自己的手指。事后回忆起来，他说到：“我舔了舔手指，尝起来真的很不错。”
就这样， 天门冬胺酰苯丙氨酸甲酯，也就是阿斯巴甜， 在无意中被发现了。
但阿斯巴甜在被推向市场的时候，与糖精一样，也经历着各种质疑和曲折。
1. 阿斯巴甜安全吗？
那么问题来了：诞生在科技发展更快、人们对食品安全也更关注的20世纪70年代，阿斯巴甜会不会比上一代代糖更安全呢？
1973年，在发现阿斯巴甜八年后，G.D.Searle公司向FDA的食品安全和应用营养中心正式提交申请，请求FDA准许在干燥食品中添加阿斯巴甜。当时FDA甚至还没有对于食品添加剂的动物实验准则，于是他们转而告知了Searle公司，如果将阿斯巴甜作为一种营养成分，需要做哪些实验证明它的安全性。Searle公司为了证明产品安全性，前后向FDA提交了168份报告。终于在1974年，在审阅了168份报告中的119份后，FDA批准了阿斯巴甜在干燥食物和口香糖中的使用。
尽管如此，在当时，FDA就已经要求含阿斯巴甜的食品上要标注“含苯丙氨酸”的警告，因为阿斯巴甜在人体内会代谢分解出苯丙氨酸，无法被遗传性苯丙酮尿症患者有效代谢，进而危及大脑。
然而，即使FDA初次批准阿斯巴甜的时候如此小心翼翼，并且加了诸多安全告示，但质疑声依旧不断。FDA的规则是，在出台新食品政策后的一个月，允许公众提出正式的反对。于是紧接着的1975年，华盛顿大学医学院教授约翰·奥尔尼，和当时代表美国“社区营养所”的詹姆斯·特纳，这两位长期反对人工添加剂的人士就率先提出了质疑。
奥尔尼教授早前做过动物实验，发现天门冬氨酸，不管是单独服用还是和谷氨酸（也就是生活中常见的味精）共同食用，都有可能在实验动物中导致脑损伤或者智力下降。而就在准备这份质疑的过程中，他们又发现，320只服用了阿斯巴甜的小鼠中，有12只患上了脑癌。
在当时，有两种仲裁方式 ：
一，在行政法官出席的听证会上，需要拿出很多正式的证据，然而在1975年，走这个程序有六个月的手续和流程；
二，是一个PBOI（Public Board of Inquiry）公共调查委员会，会由一个委员会去科学地审核阿斯巴甜的批准过程。
为了早些得到仲裁结果，奥尔尼教授选择了后者PBOI。然而人算不如天算，就算是PBOI，因为FDA审批的拖延和一些手续，直到五年后的1980年，PBOI的审核才得以开展。
1980年1月，由FDA、Searle公司和质疑方共同选举的、包括来三位科学家在内的PBOI委员会举行了为期三天的听证会。最终，PBOI裁定，阿斯巴甜的两个主要成分中，天冬门氨酸含量低于致毒的含量，苯丙氨酸在除了此前的安全警示中提到的隐患之外，不构成更多的安全隐患，因此不会恶化脑损伤。
然而在脑肿瘤方面，由于PBOI所关注的三个研究中，有一个让专家们认为在大剂量摄入下会导致脑肿瘤的发展。总的来说，仲裁委员会认为需要有“更多研究”证明阿斯巴甜的安全性，进而他们推荐“撤销阿斯巴甜的安全许可”。但仲裁委员会只是给出他们的建议，最终禁不禁阿斯巴甜还得FDA说了算。
当时，时任FDA局长叫阿瑟·海耶斯，最终FDA的药品安全和应用营养中心认为，你说“需要更多研究来证明安全性”就是没有表明“阿斯巴甜会致癌”，并且也对仲裁委员会的研究方式提出了各种质疑。而很快，1981年7月18日，FDA局长阿瑟·海耶斯再次批准了阿斯巴甜在干燥食物中的使用。
后来出现了一些阴谋论。1983年，海耶斯离开了FDA，加入了Burson-Marsteller，这是个啥公司呢？是Searle公司当时的公共关系合作方，而且当时Searle公司的势力在华盛顿确实不容小觑。Searle公司的总裁是叫唐纳德·拉姆斯菲尔德。1969年他进入尼克松总统内阁，成为白宫经济机会办公室的主任和总统助理。1973年出任美国驻北约大使。1974年被福特总统任命为幕僚长。1975年10月底，被任命为新的国防部长，成为美国历史上最年轻的国防部长。福特总统下台之后，拉姆斯菲尔德进入商界，成为G. D. Searle等公司的掌门人，而1981年代共和党重掌白宫、里根总统重组内阁的时候，拉姆斯菲尔德再次被重用、出任多项政府顾问性职务。
所以，这样的一个政治资源强大的Searle公司首席官，和一个之后与Searle公司有利益往来的FDA局长，而这位FDA局长又力排众议批准阿斯巴甜，这其中各种桌子下面潜在的利益纠葛，我们就不得而知了。
大家看到这里是不是觉得，代糖的发展和政治太挂钩了。
此后阿斯巴甜渡过了一段相对平稳的使用期，直到二十一世纪初，欧洲Ramazzini癌症基金会一系列的论文指出，阿斯巴甜就算在正常剂量下也可能让小鼠致癌，再次引爆话题。不过很快，美国FDA和欧洲食品安全局EFSA在审阅过论文后，认为论文的实验有多处方法性漏洞，以及动物的随机性不够；何况欧洲Ramazzini癌症基金会选择首先通过媒体发布论文，而不是首先经过同行审阅，反而也让这些论文可信度打了折扣。
而再后来，就是2023年联合国国际癌症研究所的最新报告引发的热议了。
2. 2023联合国国际癌症研究所最新报告
多次风波之后，最新的国际共识是，2023年7月，联合国世界卫生组织旗下的国际癌症研究机构（IARC）把阿斯巴甜分类为2B类致癌物，算是对阿斯巴甜最“官方”的质疑之一了。这又引发了媒体们的集体报道，在消费者中间形成了代糖焦虑，觉得无糖可乐，无糖口香糖，凡是含阿斯巴甜的产品都不能吃，还有各种品牌出来澄清自己的品牌不含阿斯巴甜。
那么我们稍微深度来解读下这篇报告，我们发现，其实这并不是联合国长期进行的研究，而是来自12个国家的25个独立专家，在2023年6月齐聚法国里昂，一起研读了阿斯巴甜致癌相关学术文章后的意见汇总。他们的发现主要有以下四点：
（1）关于对人类的致癌性，研究中有“有限”的证据表明，阿斯巴甜会导致肝癌。专家组审阅了欧洲和美国的三个研究后发现，尽管添加了人工甜味剂的饮料和癌症的发病和致死率确实有关系，但是不排除可能有偶然性、偏见或其他混淆因素。因此，阿斯巴甜导致人类肝癌的证据是“有限的”，对于其他类型的癌症则是“不足的”。
（2）关于对动物的致癌性，对一些种类的小鼠上，阿斯巴甜导致了包括肝癌和肺癌在内的多种癌症和疾病。
其中一项研究推断说，鉴于阿斯巴甜在胃肠道中完全代谢成苯丙氨酸、天冬氨酸和甲醇，或许观察到的致癌效应并非由阿斯巴甜本身引起，而是由它的代谢产物引起的。比如说阿斯巴甜中含有的甲醇在肝脏中转化为甲醛，这可以解释阿斯巴甜在雄性小鼠中可能导致肝癌的合理性。
不过也有研究指出，喝含有阿斯巴甜的饮料所摄入的甲醇大概是每升55毫克，然而自然界的食品中甲醇含量更高（比如说，果汁中有每升680毫克），所以阿斯巴甜摄入的剂量并不构成危险。
总之，工作组认为研究的设计、执行等环节的充分性还存在疑问。例如，有些实验中没有排除同窝效应。所谓同窝效应，就是同窝动物的基因表型会比较接近，可能导致一些实验结果异常。比如，对于某种病毒，10只同种但不同窝的小鼠中可能有1只患病。但如果用了同窝的动物，他们都很相似，很有可能10只都容易患病，从而误导实验结果。
（3）关于致癌物的生物特性：啮齿动物研究中，肝脏等组织的生物标志物证明，阿斯巴甜能引起氧化应激。氧化应激一般是指，机体活性氧成分与抗氧化系统之间平衡失调，引起的一系列适应性的反应。氧化压力会导致细胞衰老，所以跟各种神经退行性疾病和癌症相关。此外，多项研究表明阿斯巴甜能引发慢性炎症、血管增生，和增加血清胰岛素水平。尽管如此，但许多研究在设计、数据分析和解释上都存在局限性。因此，工作组特别提到，阿斯巴甜致癌的具体机制还“有待研究”。
（4）剂量很重要，WHO这次重新确认了每天每公斤体重40毫克的剂量是安全的。按2020年《中国居民营养与慢性病状况报告》，取男、女性体重的平均值算，就是65*40=2600毫克。一罐健怡可乐里一般有200毫克阿斯巴甜，也就是说只要一天喝少于13罐可乐，就在安全范围内。
总之，国际癌症研究机构这次把阿斯巴甜定义为2B致癌物。但大家也别被这个评级吓到了。
比如说我们看看分级的细节，从最严重到最不严重的顺序：
1类致癌物：对人类有确认的致癌性（比如吸烟，阳光辐射，喝含有酒精的饮品）；
2A类：对人类很可能有致癌性（比如高温油炸产生的油烟，食用红肉含有哺乳动物肌肉的肉，比如牛肉、羊肉、猪肉）；
2B类：有可能对人类致癌（比如汽油发动机排放的废气、铅，以及现在的阿斯巴甜）；
3类：对人类的致癌可能性尚无法分类的物质（比如喝咖啡，水银，原油）。
所以，阿斯巴甜对人类的致癌性可能还不如猪肉羊肉等红肉，并且抛开剂量来讲也是不合适的。
值得一提的是，虽然这次联合国发布了关于阿斯巴甜的致癌报告，但美国FDA在官网上明确指出“不同意联合国癌症研究所的结论”，因为他们认为在合适的剂量下，阿斯巴甜是安全的。
所以这么说来，以阿斯巴甜为代表的第二代代糖，虽然经历了很多安全质疑，但学界并没有找出致命的安全隐患的证据。而且因为口味和蔗糖类似，发明在化工技术更成熟的近代，第二代代糖依然在我们身边随处可见。比如阿斯巴甜，在我们平时常喝的无糖可乐、不少零卡饮料，无糖口香糖，无糖果冻等产品中都有使用。同为第二代代糖的安赛蜜也在美国的无糖佳得乐运动饮料，以及一些橙汁饮料中广泛使用。可见，第二代代糖的未来，在短期中可能也不会立即被画上句号，而是像它历史上所经历的一样，还要继续在争议中继续扑朔迷离一阵子。
但就在阿斯巴甜等一系列第二代代糖面临争议的同时，第三代代糖成为了很多品牌追逐的新方向。
三、第三代代糖和代糖的未来
新的趋势就是：远离化学合成，逐渐往更自然的代糖发展。其中有赤藓糖醇，有更加自然提取的罗汉果，甜菊糖等等，不过对于第三代代糖，我们举的例子是综合发现时间较早、使用历史久、更有代表性的，三氯蔗糖。讲到三氯蔗糖（Sucralose）的发现，不出意外，又是一个舔手指的故事。
1976年，泰莱公司的科学家和英国Queen Elizabeth学院的研究人员莱斯利·霍夫和沙希坎特·帕德尼斯正在合作进行科研。在研究蔗糖及其合成衍生物的新用途时，霍夫跟帕德尼斯说要“测试”一种氯化蔗糖化合物。不过恰巧，帕德尼斯误以为霍夫叫他“尝一尝”。于是他尝了一尝这种化合物，并发现它非常甜，就这样发现了三氯蔗糖。
是不是又有种感觉，所有的代糖都是偶然舔手指尝出来的。
作为第三代的代糖，三氯蔗糖和之前的代糖有什么区别呢？
首先是它的自然性，和来自于煤焦油的糖精和其他生物化学物的阿斯巴甜不同，三氯蔗糖直接以自然界中的甜味来源蔗糖作为原料，由多道工序将蔗糖中的氢氧根有选择性地替换成氯原子而成。
其次，因为是蔗糖的衍生物，它的口味特别接近蔗糖。
然后，三氯蔗糖的化学性质也特别稳定，在室温下干燥环境中可以储藏4年。
因为这些原因，时至今日，三氯蔗糖为原料的Splenda品牌，依然是美国市场最受欢迎的代糖。此外，Chobani无糖酸奶中含有甜菊叶、罗汉果，Heinz的无糖番茄酱中含有甜菊叶，Kellog低卡麦片中有三氯蔗糖，健身的朋友们常吃的零卡蛋白棒中含有三氯蔗糖，都是第三代代糖在生活中使用的例子。
然而，作为食品添加剂，就算第三代代糖产品相对来说更加自然，同样也受到了安全性和健康上的质疑。三氯蔗糖方面，研究人员发现，当加热到120摄氏度以上时，三氯蔗糖会分解，产生对人体有害的物质。当加热到350度以上时，可能会产生二噁英的化合物。但如果储存得当，多个期刊研究都表明三氯蔗糖本身不具有致癌性。
赤藓糖醇也一直被认为是安全的，不过直到2023年2月末，《自然》杂志的医学分刊发表了一项针对赤藓糖醇与心血管事件风险的研究。研究显示赤藓糖醇会促进体内血栓的形成，增加心血管疾病的风险；但相关机理和研究依然不算多，我们可能会看到相关讨论和研究的继续。
更重要的是，随着现代医学的发展，人们对于健康的理解也在进步：从二十世纪的关注代糖是否致癌，到现在，关注代糖带来的长期健康影响。毕竟，不少人食用代糖的初衷，是因为代糖不会被身体代谢，所以不会导致血糖升高，也不会导致肥胖。可事实真是如此吗？
2018年，美国国家糖尿病研究所的研究人员发布了一篇名为《非营养型甜味剂如何影响荷尔蒙和健康》的论文。文中有三个观点很有意思：
1. 代糖和肥胖之间的联系确实很难分析透彻：其中一个原因就是“反向因果关系”。比如代糖是因为不少人可能有了不良好的饮食习惯，导致肥胖在先，想要控制体重，才服用代糖。那如果找这群人作为代糖是否会导致肥胖的实验对象，就也代表了他们会把不良的饮食习惯体现出来，那实验结果就自然会更显现肥胖。而这并不是代糖导致了肥胖，而是肥胖的人更爱吃代糖罢了。
2.文中指出，代糖和胰岛素分泌有关。阿斯巴甜和糖精能够跟前文提到的T1R2和T1R3甜味受体作用。当人脑以为自己吃到甜食时，就会分泌胰岛素，但有时候能导致胰岛素分泌过多。
3.非糖甜味剂的另一个副作用是它不会抑制饥饿素的产生。人体中平时会分泌一种叫做饥饿素的激素。当我们身体的卡路里消耗了很多，需要吃东西的时候，饥饿素就会分泌，提醒我们应当进食了。当我们平时吃了含热量的食品后，饥饿素就会被抑制，告诉大脑说我不饿了，不用吃了；不过当我们进食代糖的时候，并不会抑制或者减少饥饿素的产生。这也间接解释了论文一些实验结果中，小鼠或者人类在食用代糖后，胃口会变好。
联合国世界卫生组织在2023年5月11日发布了一篇名为《非糖甜味剂的使用--世界卫生组织指南》。在这篇报告中，世卫组织明确指出：建议不要使用非糖甜味剂来作为控制体重以及其他非传染性疾病的方式。这里说的“非传染性疾病”，其实也就包括了心脏病、糖尿病等等。
虽然作为一篇总结性的报告，世卫组织并没有给出明确的机理和结论，但在报告中，他们依然明确指出，长期服用非糖甜味剂，和II型糖尿病以及心血管疾病是正相关的。所以，短期来说，代糖确实能够用更少的卡路里带来更多的甜味，但长期来说，大家的生活饮食习惯依然重要。
今天，我们梳理了代糖发展的历史，大致分了三代，也分析了每一代的代表性产品。看完了各种代糖偶然被发现的故事，以及历代科学家的研究，不难发现，人们对于代糖安全性和致癌性的研究，主要取决于相对更宏观、能观测到的实验结果，和相对更微观、能分析出来的分子机理。因此，随着现代医学不断发展，人们对于宏观和微观的理解都在更新，而可以确定的是：这份联合国报告不会是关于代糖的最终报告。所以代糖真正安全与否，还是一个科学界不断探讨的议题。
而代糖、饮食，对生活产生的都并不是短期急剧的变化，而是长期潜移默化的影响。所以保持良好的生活习惯，不暴饮暴食，不管是摄入代糖、还是日常饮食，都适量食用，长期来说是最健康的选择。
论文参考：
1. Fahlberg's account of how he discovered the sweetness of saccharin appears in: Anon. (July 17， 1886). "The Inventor of Saccharine." Scientific American， new series， vol. 60， no. 3， 17 July 1886， p. 36.
2. Kier， L.B. "A Molecular Theory of Sweet Taste." Journal of Pharmaceutical Sciences， vol. 61， no. 9， Sept. 1972， pp. 1394-1397.
3. Shallenberger， R.S.， and T.E. Acree. "Molecular Theory of Sweet Taste." Nature， vol. 216， no. 5114， 4 Nov. 1967， pp. 480-482.
4. Center for Food Safety and Applied Nutrition. "Aspartame and Other Sweeteners in Food." U.S. Food and Drug Administration， 16 Dec. 2023，https://www.fda.gov/food/food-additives-petitions/aspartame-and-other-sweeteners-food.
5. Cooper， R.M. "Saccharin—Of Risk and Democracy." Food， Drug， Cosmetic Law Journal， vol. 40， no. 1， 1 Jan. 1985， pp. 34-65.
6. Junod， S.W. "Sugar: A Cautionary Tale." FDLI Update， 2003， p. 47.
7. Dybing， E. "Development and Implementation of the IPCS Conceptual Framework for Evaluating Mode of Action of Chemical Carcinogens." Toxicology， vol. 181， 27 Dec. 2002， pp. 121-125.
8. NTP. "Report on Carcinogens Review Group–Actions on the Nomination of Ethyl Acrylate for Delisting from the Report on Carcinogens." Report on Carcinogens， Appendix B: Substances Delisted from the Report on Carcinogens， pp. 2-3， US Department of Health and Human Services， USA.
9. Riboli， E.， et al. "Carcinogenicity of Aspartame， Methyleugenol， and Isoeugenol." The Lancet Oncology， vol. 24， no. 8， 1 Aug. 2023， pp. 848-850.
10. Whysner， J.， and G.M. Williams. "Saccharin Mechanistic Data and Risk Assessment: Urine Composition， Enhanced Cell Proliferation， and Tumor Promotion." Pharmacology & Therapeutics， vol. 71， no. 1-2， 1 Jan. 1996， pp. 225-252.
11. Nill， A.G. "The History of Aspartame."
12. Food and Drug Administration. "Food Additive Approval Process Followed for Aspartame." Report to the Honorable Howard M. Metzenbaum， US Senate， United States General Accounting Office， June 1987.
13. Soffritti， M.， et al. "Aspartame Administered in Feed， Beginning Prenatally Through Life Span， Induces Cancers of the Liver and Lung in Male Swiss Mice." American Journal of Industrial Medicine， vol. 53， no. 12， Dec. 2010， pp. 1197-1206.
14. Hicks， R.M.， J.S. Wakefield， and J. Chowaniec. "Co-carcinogenic Action of Saccharin in the Chemical Induction of Bladder Cancer." Nature， vol. 243， no. 5406， 8 June 1973， pp. 347-349.
15. Griebsch， L.V.， et al. "Aspartame and Its Metabolites Cause Oxidative Stress and Mitochondrial and Lipid Alterations in SH-SY5Y Cells." Nutrients， vol. 15， no. 6， 18 Mar. 2023， p. 1467.
16. Magnuson， B.A.， et al. "Aspartame: A Safety Evaluation Based on Current Use Levels， Regulations， and Toxicological and Epidemiological Studies." Critical Reviews in Toxicology， vol. 37， no. 8， 1 Jan. 2007， pp. 629-727.
17. Rother， K.I.， E.M. Conway， and A.C. Sylvetsky. "How Non-Nutritive Sweeteners Influence Hormones and Health." Trends in Endocrinology & Metabolism， vol. 29， no. 7， 1 July 2018， pp. 455-467 Jones， Gieira S.， et al. "Sweetened beverage consumption and risk of liver cancer by diabetes status: A pooled analysis." Cancer Epidemiology 79 (2022): 102201.
