2023 年 5 月 28 日，诺贝尔生理学或医学奖获得者、著名癌症研究者哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）在德国海德堡的家中安详离世，享年 87 岁，一个伟大的时代结束了。
豪森的整个学术生涯，都献给了致癌传染病的相关研究。他成功证明了人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间的密切联系，为后来 HPV 疫苗的研发铺平了道路。
这一突破性发现，也意味着人类第一次有望彻底消除一种癌症的威胁，为无数患者带来希望与救赎。
2008 年，豪森正在德国癌症研究中心的实验室里工作，那一年他摘得诺奖｜来源：Reuters
斯人已乘黄鹤去，但他的传奇故事不会被遗忘。
永生的海拉细胞
1951 年 2 月，一位名叫海瑞塔·拉克丝（Henrietta Lacks）的 31 岁黑人女性紧急送往约翰霍普金斯医院，就在不久前，她被确诊了宫颈癌。
按照惯例，医院的研究人员乔治·盖伊（George Otto Gey）从患者宫颈处取下细胞样本，用于临床评估和研究。负责对癌细胞样本进行培养的是盖伊的助手玛丽，她像往常一样，用患者姓名的前两个字母来命名这个样本——海拉（HeLa），标记在了细胞培养瓶上。
海瑞塔·拉克丝的遗照｜来源：nytimes
做完这些工作，玛丽的内心毫无波动，甚至有些麻木，因为不出意外的话，癌细胞用不了两天就会死去。但令她意想不到的是，这批癌细胞样本意外的坚挺，并将彻底改变生命科学研究。
不同于往常组织培养的细胞，海拉细胞每隔 20-24 小时就会复制一次，没有任何生命衰减的症状，并且生长速度是健康细胞的足足 20 倍！这些永生的海拉细胞后来被无偿散发给了世界各地相关领域的研究人员，如今已复制成了总重量超 5000 万吨海拉细胞系，帮助科学家们发表了至少 6 万篇论文。
导致拉克丝罹患宫颈癌，叫做人乳头瘤病毒，简称 HPV。
人乳头瘤病毒（HPV）来自病毒中的一个大家族——乳头瘤病毒，这种双链 DNA 病毒具有高度的宿主和组织亲和性，通常只会感染一种或几种亲缘关系比较接近的动物。
比如只会感染兔子的叫做棉尾兔乳头瘤病毒（CRPV），能感染牛、马和驴的是牛乳头瘤病毒( BPV ) ，而人乳头瘤病毒（HPV），自然就是专门感染人类的。
电子显微镜下的人类乳头瘤病毒｜来源：wikipedia
然而，由于 HPV 非常狡猾，特殊的感染和传播机制导致许多感染者不会出现任何症状，甚至 90% 的感染会在两年内自行消退，当时的学术界普遍认为这只是种无关痛痒的温和病毒，更不要提把它和引发宫颈癌联系到一起。
而那个揭开 HPV 神秘面纱的人，便是本文的主角——哈拉尔德·楚尔·豪森。
从小想拿诺奖的人
豪森于 1936 年出生在德国与荷兰边境附近的小城盖尔森基兴，彼时正值二战，战争的硝烟充斥着他的童年时光。
受战火影响，当地学校动不动就关停，豪森在 10 岁前接受的教育自然也是断断续续的。这可让他吃了不少苦头，学业上一路磕磕绊绊，付出了好几倍的努力才总算完成高中学业。
但学校的关停，也给了小豪森大把时间与自然亲密接触，他从小就对花花草草，飞鸟鸣虫感兴趣，科学的种子在那时就已扎下了根。据豪森后来回忆，曾有人问他高中毕业后想做什么，他不假思索地答道「我要学医、搞研究、拿诺奖！」
豪森兄妹四人的童年合影，右二为豪森｜来源：Annual Review of Virology
当然，他吹过的牛都一一兑现了～
1955 年，高中毕业的豪森按当初预想的那样，先后前往波恩大学、汉堡大学和杜塞尔多夫大学攻读医学，并在 5 年后以惊人的效率获得医学博士学位。
博士毕业后，他做了 2 年苦逼的实习医生，流窜于外科、内科，妇科等多个科室，活脱脱就是一块砖，哪里需要就往哪里搬......
当医生的日子，豪森过得很不开心。他逐渐意识到，或许基础研究才更适合他的天性。于是在满足升学条件后，他毅然决然地回到了杜塞尔多夫大学，继续深造，专注于微生物学和免疫学的研究工作。
1965 年，他又远赴美国，踏上了追寻梦想的病毒研究之旅。
1967 年，在费城实验室工作的豪森｜来源：Annual Review of Virology
在美国期间，豪森跟随着费城儿童医院的免疫学家沃纳·亨勒（Werner Henle）研究爱泼斯坦-巴尔二氏病毒，也被称为EB病毒（EBV）。
在一次电镜观察中，他发现癌细胞内部竟然存在着这种病毒。这个惊人的发现激发了他的兴趣，并引发了一系列深入的系统研究。
来源：Science
通过艰苦卓越的工作，豪森在 1967 年首次证明了 EB 病毒可以将健康的淋巴细胞转变为癌细胞。这个突破性研究是他学术生涯迈出的重要一步，也为他之后揭示 HPV 的真相积累了宝贵的技术经验。
揭开 HPV 的神秘面纱
1969 年，豪森回到德国任教，并将方向转到了宫颈癌病因的研究上。宫颈癌是全球女性中第二常见的癌症，据世卫组织统计，世界范围内每年约有 60 万宫颈癌发病病例，超过 34 万人死于宫颈癌。
来源：CA: A Cancer Journal for Clinicians
人们从很早的时候就开始探索宫颈癌的病因，早在 1842 年，意大利病理学家多梅尼科·里戈尼-斯特恩（Domenico Rigoni-Stern）就猜测宫颈癌或许与一种生殖系统传染性疾病相关，为宫颈癌研究工作指了条明路。
到了 1950 年代，科学家们把怀疑的目光聚焦在了细菌和病毒上，特别是 2 型单纯疱疹病毒（HSV-2），因为这种病毒几乎完全通过性行为进行传播，并且在一些统计学研究中，的确发现有宫颈癌患者曾感染过 2 型疱疹病毒。
所以豪森做的第一件事，就是去验证 HSV-2 与宫颈癌之间的关系。遗憾的是，无论怎么优化实验，他都没能从宫颈癌样本中检测到 HSV-2 的 DNA 序列。
这就让他开始怀疑，宫颈癌的元凶或许另有其人。
来源：CANCER RESEARCH
在查阅大量资料后，豪森留意到，许多案例中患者的生殖器肉瘤会转化成为鳞状细胞癌，而这些肉瘤样本中又都能检测到人乳头瘤病毒 HPV 的踪迹。
这一线索给了他很大的灵感，导致宫颈癌的元凶会不会就是 HPV 呢？
这个想法放在当时，无异于天方夜谭，谁能相信温和的 HPV 病毒居然能引发癌症？
在 1974 年的一场学术会议上，豪森首次向学术界同行提出了自己的假设，很遗憾根本没有人愿意相信他，甚至有人背后嘲笑他是「脑子坏掉了」……
提出一个假设很容易，要扭转整个学术界的观点却是艰难的。
但豪森还是决定通过实验去验证自己的猜想，他的思路简单而直接——首先从生殖器肉瘤中定位可能有嫌疑的 HPV 病毒，然后在宫颈癌样本中寻找这种 HPV 的 DNA。
他坚信，只要找到了 HPV 的 DNA，就基本能够确定 HPV 与宫颈癌之间的关系。这个计划简直让人激动不已！
与豪森一同探索 HPV 真相的团队成员｜来源：Annual Review of Virology
想法很美好，但真的操作起来却又是另外一回事。
HPV 病毒有 200 多种类型，只有大约 14 种类型被认为是高风险的致癌病毒，想精确定位到罪魁祸首并不容易。
再加上豪森团队当时只能使用基因探针去挨个尝试，需要对 200 多种 HPV 病毒的基因序列进行逐一分析，可谓是大海捞针般的艰巨任务。
1979 年末，他们终于首次分离出了 HPV-6，大家都兴奋不已，满怀期待地希望它能成为宫颈癌病因的答案。然而，结果很令人失望，宫颈癌样本中根本找不到 HPV-6 的踪影。对于研究团队来说，这无疑是一记沉重的打击。
但豪森团队并没有放弃，又经过几年昏天黑地的寻找，他们终于在 1983 年和 1984 年先后发现了 HPV-16 和 HPV-18，大约 70% 的宫颈癌样本含有这两种病毒中的一种。经过长达十年时间的摸索，豪森的猜想终于得到了验证！
首张 HPV-16 病毒的印迹照片｜来源：Annual Review of Virology
整个科学界从此也有了新的方向，在接下来的十多年里，科学家们相继发现了多种与宫颈癌密切相关的 HPV 病毒，豪森团队也通过进一步的研究揭示了 HPV 病毒的致癌机理，这让人们开始憧憬起了战胜宫颈癌。
2008 年，豪森因为「发现了导致宫颈癌的人乳头瘤病毒」而分享了诺贝尔生理学或医学奖，另外两人则因发现人类免疫缺陷病毒（HIV）而获奖。
右一为豪森，那一年的得主还有咱们的老熟人蒙塔尼（左一）｜图片来源：nobel prize
他完成了儿时许下的宏伟愿望。
改变世界的 HPV 疫苗
在很长的一段时间里，我们只能被动地采取一些措施，比如戒烟戒酒、避免接触致癌物质和辐射等，来减少患癌的风险。
然而，豪森改变了这一切，他的发现给攻克宫颈癌带来了明确的靶点，世界各地的实验室在此基础上开启了如火如荼的 HPV 疫苗研制工作。
这一次，人类终于可以主动出击了！
2006 年，全球首款 HPV 疫苗问世，这是澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）和已故中国科学家周健历经 25 年共同研究的成果。同年 8 月 28 日，澳大利亚的一对姐妹成为世界上第一批接种 HPV 疫苗的幸运儿。
来源：wikipedia
目前，已有 125 个国家将 HPV 疫苗纳入女孩的常规接种计划。
世界卫生组织更是启动了宏大而雄心勃勃的「加速消除宫颈癌全球战略」，该战略提出：
到 2023 年，全球 9~14 岁女孩的宫颈癌疫苗接种率能达到 50%；到2030年，参与行动的194个成员国的HPV疫苗接种率达到90%，筛查率达到70%，宫颈癌前病变和宫颈癌治疗的可及性达到90%。
也许不久的未来，在克服了价格昂贵和产能不足的难题后，我们将亲眼目睹 HPV 疫苗完成伟大的使命：抵御病毒，拯救生命，这正是豪森最渴望的美好未来。
参考资料：
1. https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-virology-092818-015907
2. https://www.nytimes.com/2023/06/09/health/harald-zur-hausen-dead.html
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus_infection
4.https://en.wikipedia.org/wiki/Cervical_cancer
5. https://en.wikipedia.org/wiki/Harald_zur_Hausen
6.《楚尔·豪森：宫颈癌元凶搜索战，2008年诺贝尔医学奖背后的故事》，科学有故事，2021-11-03
7.《【疫苗简史】宫颈癌疫苗背后的华人科学家》，华山感染，2021-05-30
