COVID-19大流行自 2019 年底爆发以来席卷全球。全世界有超过 6.76 亿例感染病例和超过 680 万例死亡。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已被确定为 COVID-19 的人畜共患来源。SARS-CoV-2是七种能够感染人类的冠状病毒（冠状病毒科）之一，其他几种经常引起普通感冒，而 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS 的致病性更高，是过去 20 年全球爆发的罪魁祸首。
整个冠状病毒家族都配备了多种逃避人体免疫系统的方法，近日，两项来自于Science Signaling杂志的新研究深入研究了这些病毒（包括 SARS-CoV-2）如何利用高度专业化的酶来阻止人体免疫力。这两篇研究论文涉及来自中国众多机构的科学家团队，包括广东省化学肿瘤基因组学国家重点实验室和同样位于广东省的北京大学深圳研究生院。
这些研究聚焦于冠状病毒为对抗和破坏人类细胞而采用的隐秘策略，这些策略写入了它们的遗传密码，最终帮助这些病毒逃避免疫系统攻击。
事实上令人担忧的是整个 COVID 大流行期间发现了越来越多的 SARS-CoV-2 用来逃避人类免疫系统的分子方法。中国的新研究取得了飞跃性进展，将较温和的冠状病毒的逃避能力与已知会导致严重、甚至致命的呼吸道感染的三种冠状病毒进行比较。
无论冠状病毒是引起普通感冒还是严重感染，如 COVID-19 或 MERS，大多数都会通过破坏促进免疫反应的关键人类蛋白质来为免疫逃避奠定基础。冠状病毒通过部署相同类型的蛋白质裂解酶来发起攻击。
研究人员解释说：有七种冠状病毒可以感染人类，其中四种会引起普通感冒。它们是：HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43。它们更危险的表亲是 SARS-CoV，它是 2003 年 SARS 流行的罪魁祸首；2012 年在沙特阿拉伯出现的 MERS-CoV，当然还有导致 COVID-19 大流行的病毒 SARS-CoV-2。
研究人员将注意力集中在被称为木瓜蛋白酶样蛋白酶的病毒酶上，这种蛋白质裂解酶进化为通过破坏调节人体细胞的关键信号蛋白来帮助冠状病毒确保其生存。一旦受到这些酶的攻击，人体细胞就会变得不稳定并失去其组织先天免疫系统反应的能力。
虽然这些酶已在三种危险的冠状病毒中得到阐明，但研究人员已在 HCoV-229E、HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 这三种引起普通感冒的冠状病毒中鉴定出类蛋白蛋白酶：PLP。
研究人员鉴定了 HCoV-229E、HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 的 PLP，并发现它们的酶特性与其抑制先天免疫反应的能力相关，而先天免疫反应是人体细胞响应感染而释放的免疫系统成分的初始级联。
在研究中，作者描述了冠状病毒如何使用它们的 PLP 来破坏泛素蛋白和一种名为 ISG15 的相关泛素样蛋白。人体的细胞使用泛素蛋白和 ISG15 作为细胞调节剂。通过破坏这些调节蛋白，先天免疫反应受损，病毒可以不受限制地自由增殖。PLP据报道具有去泛素化和去 ISG 化活性。冠状病毒中的去泛素化和去 ISG 化活性在对抗宿主免疫系统中起着重要作用，此外还可能促进冠状病毒的免疫逃避。
在同一期刊上发表的另一个研究中，由于干扰素是先天免疫系统活动的关键参与者，作者研究了 SARS-CoV-2 的 PLP-Plpro如何抑制人体细胞中的 1 型干扰素抗病毒反应。结果发现，当感染人类胚胎肾细胞时，Plpro 从人类细胞中称为 STING 的多蛋白复合物中去除了泛素蛋白链（换句话说，PLpro 去泛素化了这些蛋白质），STING 代表干扰素基因的刺激物。STING 是一种包含 379 个氨基酸的复合物，是抗病毒反应的主要传播因子。
研究团队还发现，用STING激活剂和抑制 PLpro 的化合物处理人肺气道细胞，可以减缓 SARS-CoV-2 在培养物中的复制。研究人员还检查了其他六种感染人类的冠状病毒以及几种令人担忧的 SARS-CoV-2 变体的 PLP。他们发现，来自所有感染人类的冠状病毒的 PLP都与STING 结合并抑制了干扰素反应。
这些发现使人们对整个人类感染冠状病毒家族有了新的认识。SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS 只编码一个 PLP 域，即 PLpro。相比之下，轻型冠状病毒 NL63 包含两个 PLP 结构域，即 PLP1 和 PLP2，但据报道只有 PLP2 具有去泛素化活性。掌握这些新发现可能最终会改善现有冠状病毒的抗病毒疗法。
来源：
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.ade1985
https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.add0082#abstract
https://medicalxpress.com/news/2023-05-common-cold-covid-coronaviruses-deploy.html
