科学家们发现了一种新的机制，可以作为开关，在再生过程中推动心肌细胞成熟。重要的是，这种机制是进化保守的，因为它对小鼠和人类心肌细胞具有非常相似的作用。
斑马鱼心脏损伤后60天显示心肌细胞结构已经完全再生。
资料来源:Phong Nguyen, Hubrecht Institute
心血管疾病，如心脏病发作，是全世界死亡的主要原因，其原因是心脏的自我修复能力有限。与人类不同，斑马鱼具有从心脏损伤中恢复的非凡能力。
Jeroen Bakkers小组（Hubrecht研究所）的研究人员利用斑马鱼来阐明它们的再生。他们发现了一种新的机制，可以作为开关，在再生过程中推动心肌细胞成熟。重要的是，这种机制是进化保守的，因为它对小鼠和人类心肌细胞具有非常相似的作用。
这项研究的结果发表在5月18日的《科学》杂志上。研究表明，研究斑马鱼的自然心脏再生过程，并将这些发现应用于人类心肌细胞（CM），可能有助于开发针对心血管疾病的新疗法。
据估计，每年有1800万人死于心血管疾病。其中许多死亡与心脏病发作有关。在这种情况下，血凝块会阻止营养物质和氧气供应到心脏的某些部位。结果，心脏阻塞部分的心肌细胞死亡，最终导致心力衰竭。虽然现有的治疗方法可以控制这些症状，但目前还没有一种治疗方法能够用功能成熟的心肌细胞代替失去的组织，从而治愈患者。
斑马鱼模型
与人类不同，斑马鱼等物种可以再生心脏。在损伤后的90天内，它们完全恢复了心脏功能。存活下来的心肌细胞能够分裂并产生更多的细胞。这种独特的特征为斑马鱼的心脏提供了新组织的来源，以取代失去的心肌细胞。先前的研究成功地确定了刺激心肌细胞分裂的因素。然而，新形成的心肌细胞在这之后会发生什么，以前还没有研究过。该研究的第一作者Phong Nguyen解释说:“目前还不清楚这些细胞如何停止分裂并足够成熟，从而有助于正常的心脏功能。让我们感到困惑的是，在斑马鱼的心脏中，新形成的组织会自然成熟，并毫无问题地融入现有的心脏组织。”
LRRC10驱动成熟
为了详细研究新形成组织的成熟过程，研究人员开发了一种技术，将受伤的斑马鱼心脏的厚片培养在体外。这使他们能够对心肌细胞中钙的运动进行实时成像。钙进出心肌细胞的调节对控制心脏收缩很重要，可以预测细胞的成熟度。由此他们发现，心肌细胞分裂后，钙的运动随时间而改变。
“因为钙Ca2+处理随着CMs的成熟而变化，我们开发了一种体外成像系统，使用转基因斑马鱼系，在CMs中特异性表达荧光钙传感器GCaMP6f，跟踪再生过程中的动态。”
“新分裂细胞中的钙运动最初与胚胎心肌细胞非常相似，但随着时间的推移，心肌细胞呈现出一种成熟的钙运动类型。我们发现，心脏二分体(cardiac dyad，一种帮助心肌细胞内钙离子移动的结构，生物通注)，特别是其中一种成分LRRC10，在决定心肌细胞是分裂还是成熟的过程中起着至关重要的作用。缺乏LRRC10的心肌细胞继续分裂，并保持不成熟状态。”
从斑马鱼到人
在Nguyen和他的同事们确定了LRRC10在阻止斑马鱼心肌细胞分裂和启动成熟中的重要性之后，他们继续测试他们的发现是否可以用在哺乳动物身上。为此，他们在小鼠和实验室培养的人类心肌细胞中诱导了LRRC10的表达。为此，他们在小鼠和实验室培养的人心肌细胞(人诱导多能干细胞CMs；hiPSC-CMs)。
令人吃惊的是，LRRC10改变了钙处理，减少了细胞分裂，并以与斑马鱼心脏相似的方式增加了这些细胞的成熟。Nguyen:“看到从斑马鱼身上吸取的经验教训是可转化的，这令人兴奋，因为这为LRRC10在患者新疗法中的应用提供了新的可能性。”
临床影响
发表在《科学》杂志上的这项研究结果表明，LRRC10有可能通过控制钙处理来进一步推动心肌细胞的成熟。这可以帮助科学家们通过将实验室培养的心肌细胞移植到受损的心脏中来解决哺乳动物心脏缺乏再生能力的问题。尽管这种潜在的治疗方法很有希望，但结果表明，这些实验室培养的细胞仍然不成熟，不能与心脏的其他部分正常交流，导致被称为心律失常的异常收缩。
该研究的作者Jeroen Bakkers说:“尽管需要更多的研究来精确定义这些实验室培养的心肌细胞在用LRRC10处理后的成熟程度，但成熟程度的增加可能会改善移植后它们的整合。此外，目前的心脏病模型通常是基于未成熟的实验室培养的心肌细胞。在实验室中发现的有希望的候选药物中有90%无法进入临床，而这些细胞的不成熟可能是导致这种低成功率的一个因素。我们的研究结果表明LRRC10也可以提高这些模型的相关性。”
因此，LRRC10可能对生成实验室培养的心肌细胞有重要贡献，这些细胞更准确地代表了典型的成人心脏，从而提高了开发成功的心血管疾病新疗法的机会。
“这项研究表明，通过使用自然产生新CM的心脏再生模型，在CM成熟过程中，肌节和Ca2+调节之间存在复杂且高度相互关联的相互作用……我们分析，心脏这一成熟过程至关重要，这可能为促进CMs成熟提供了一个潜在的目标。”
参考文献
Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration
