在一项新的研究中，来自英国卡迪夫大学等研究机构的研究人员在成功治愈晚期实体癌的患者体内发现了一类高级杀伤性T细胞。他们指出这些占主导地位的、成功的杀伤性T细胞能够同时识别多种不同的癌症相关靶标。相关研究结果于2023年7月24日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy”。
在此之前，科学家们一直认为单个杀伤性T细胞只能看到癌细胞上的一个靶标。如今，这些作者发现的高级杀伤性T细胞与之前研究的T细胞不同，它们具有卓越的特性，能够同时以多种方式攻击癌症。
这些作者做了什么？
这些作者研究了在丹麦国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）接受肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）疗法的晚期实体癌患者。TIL疗法是从患者的肿瘤中提取白细胞（T细胞），在实验室中大量培养它们，然后将它们回输给患者，帮助免疫系统杀死癌细胞。CCIT-DK是欧洲TIL疗法的先驱。
在过去十年进行的I/II期临床试验中，31名患者接受了TIL疗法。为这些患者提供的所有 TIL 细胞都是 T 细胞。然后，这些作者等待观察这些患者中哪些人清除了癌症，并将重点放在他们身上。
然后，他们用储存的患者自身肿瘤细胞样本挑战这些患者的血细胞，看看哪些 T 细胞有反应。他们发现，癌症幸存者在清除癌症一年多后，仍然对自己的癌症表现出非常强的杀伤性 T 细胞反应。
随后，这些作者继续研究这些杀伤性 T 细胞是如何区分癌细胞和正常细胞的。通过使用算法，他们成功地预测了癌症特异性T细胞能识别什么，预测的依据是T细胞对什么产生反应，以及已知健康细胞和癌细胞之间存在哪些蛋白差异。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.020。
他们发现，这些新的能够识别多种靶标的 T 细胞能够识别癌细胞内蛋白的多种变化。总之，他们在几名癌症幸存者体内发现了这些能够识别多种靶标的 T 细胞。
论文通讯作者、卡迪夫大学医学院的Andy Sewell教授说，“我们想知道一些接受过TIL疗法治疗的晚期癌症患者是如何成功清除癌症的，因此我们去寻找答案。通过观察TIL疗法治疗后癌症被完全清除的患者的血液，我们追踪到了成功的T细胞。我们用患者自身的癌症、其他患者的癌症以及其他癌症类型对它们进行了测试。”
“结果表明，癌症幸存者体内能够识别多种靶标的杀伤性 T 细胞识别癌症的能力大大优于普通的抗癌杀伤性 T 细胞。此外，同时对多种癌症相关蛋白做出反应的能力意味着这些T细胞可以对大多数类型的癌症做出反应，因为癌症只需要表达其中一种异常的靶标就会被识别为危险的靶标并被杀死。重要的是，我们在癌症幸存者的血液中发现了大量能够识别多种靶标的 T 细胞。迄今为止，我们还没有在癌症进展患者体内发现这类能够识别多种靶标的 T 细胞。到目前为止，患者人数还很少，但是能够识别多种靶标的T细胞仍有可能与完全缓解或癌症清除有关。”
这些作者的下一步是什么？
虽然这项新研究表明，癌症幸存者体内的T细胞可以同时识别多种不同的靶标，并杀死多种癌症，但要将能够识别多种靶标的T细胞与癌症清除明确联系起来，还需要在更大的患者群体中开展进一步的研究工作。
成功预测T细胞识别的靶标是癌症研究中的重大挑战之一，而且通过了解癌症已被成功清除的患者体内的抗癌T细胞实际识别的靶标，有可能极大地改善未来的癌症治疗。
Sewell教授说，“这项研究增进了我们对免疫系统在癌症中作用的了解，虽然还有更多的研究工作要做，但这是未来开发免疫疗法治疗癌症的积极一步。”
论文共同第一作者Garry Dolton博士说，“我们如今已经在多名癌症幸存者身上看到了能够识别多种靶标的T细胞，因此研究这些细胞是否与良好的预后有关将是下一步的关键。除此之外，我们还可以在实验室中对这些T细胞进行基因工程改造。因此，我们希望研究能够识别多种靶标的T细胞在经过基因改造后能否用于治疗各种癌症，就像如今的工程化CAR-T细胞用于治疗某些类型的白血病一样。这项研究还需要几年的时间，但我们对目前的研究结果感到鼓舞。”
参考资料：
Garry Dolton et al. Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.020.
