T细胞如何知道自己是什么，该做什么？它怎么知道如何保护身体免受感染和疾病的?
答案是通过一个复杂的信号和相互作用网络，科学家们正在圣裘德的实验室里对其进行梳理。
T细胞是适应性免疫系统的特化细胞，是免疫系统对感染和疾病做出反应并从中学习的部分。T细胞是在一个叫做胸腺的器官中形成和培养的。然后，受过教育的T细胞被释放到身体的其他部位，以巡逻和调查病毒、细菌或肿瘤来源的抗原。抗原是T细胞用来识别外来入侵者或患病细胞的蛋白质片段。例如，如果T细胞识别出细胞上的一段病毒，它就会激活并增强免疫反应。
因此，T细胞的问题会导致重大疾病。如果它们没有足够的激活，简单的病毒或细菌感染就能压倒免疫系统。如果它们激活过多，T细胞及其后代将导致自身免疫问题。T细胞需要激活到一个适当的量——不要太多，也不要太少，但要在合适的水平。它们还需要针对正确的抗原激活，以确保它是外来入侵者或患病细胞，而不是健康的“自我”蛋白质。
T细胞的发育和培养是确保免疫系统正常运作的基础。T细胞的发育和功能是由T细胞自身外部的复杂信号系统驱动的。这个网络由许多要素组成。有些是细胞间的相互作用和因子，比如被称为细胞因子的信号分子。另一组元素是来自环境的营养物质。总的来说，这个网络重新连接了T细胞内部的信号和代谢途径。这些信号决定了T细胞如何发育，并随后对感染或肿瘤产生适当的免疫反应。圣裘德大学的科学家们的研究揭示了在感染和肿瘤反应中塑造T细胞发育和身份的复杂网络。这些研究为开发针对这些疾病和其他疾病的未来疗法建立了框架。
绘制先天类T细胞发育的网络图
当T细胞在胸腺中发育时，它们成熟为不同的细胞类型(谱系)。这些谱系包括传统的和先天的T细胞，它们识别不同的抗原并具有离散的功能。当先天类T细胞检测到抗原时，它们会迅速产生炎症反应，开始对病原体或肿瘤进行免疫攻击。然而，当这些细胞出现问题时，它们也会引发自身免疫或其他炎症性疾病。
先天样T细胞发育的一个重要组成部分是T细胞受体(TCR)。TCR是所有T细胞上的一种蛋白质，它使T细胞能够识别抗原。TCR信号传导指导先天样T细胞的发育，当这些细胞获得特定的功能时。胸腺印记细胞中TCR信号如何具有独特的功能命运尚不清楚，但这一过程中的缺陷可能会导致疾病的新治疗方法。
由St. Jude免疫学系的Hongbo Chi博士领导的研究表明，蛋白质PTEN可以抑制某些先天类T细胞的形成。具体来说，PTEN抑制了产生细胞因子IL-17的细胞(称为17型细胞)的产生。
St. Jude小组的工作表明，TCR信号触发胸腺中未成熟免疫细胞中PTEN表达的降低。当PTEN在发育中的T细胞中被特异性地消除时，会产生更多的17型细胞。机制上，PTEN在未成熟T细胞(前体)上抑制了另一种细胞因子IL-23受体的表达。当PTEN被消除时，IL-23或其下游信号靶标STAT3的删除可阻止17型细胞的生成，逆转早期消除的结果。
随后，Chi的团队在小鼠模型中探索了与许多pten相关疾病中的几种可能的联系。他们发现，删除IL-17受体或IL-23可以提高某些小鼠模型的存活率。这些模型可用于研究一种名为PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)的疾病谱系，这种疾病是由PTEN基因的遗传突变引起的。这项发表在《自然细胞生物学》上的工作揭示了17型细胞发育的两步过程，并强调了针对17型细胞或IL-23或il -17介导的信号通路的免疫疗法可能有益于PHTS患者。
T细胞命运的决定是由代谢信号驱动的
免疫代谢是细胞代谢和免疫系统之间的相互作用。圣犹达的科学家们发现了新陈代谢和免疫系统之间双向交流的影响。例如，在《自然细胞生物学》杂志上，Chi的团队确定了17型细胞的发育与细胞代谢的动态变化有关。阻断两个参与代谢调节的关键蛋白(mTORC1或mTORC2)可以阻止由PTEN缺失引发的发育中的免疫细胞和17型细胞的代谢重编程。这项工作显示了T细胞发育和免疫代谢之间的明确联系。
免疫代谢也为免疫学中一个长期存在的问题提供了答案:为什么T细胞会成为短命效应细胞(Teff)而不是长寿记忆细胞(Tmem)?
T效应细胞Teff是对抗感染的第一线战士。然而，它们很快就会耗尽。Tmem细胞是人体的战略家。它们是用来对抗先前感染的长期记忆。然而，如果身体只产生Tmem细胞，那么就不会有对抗感染的第一线战士。揭示Tmem与Teff细胞命运的调节机制可能揭示在各种疾病中调节t细胞反应的新方法。
免疫代谢指导Tmem或Teff的发育。当T细胞识别抗原时，它会分裂成两个子细胞。然后，这些子细胞迅速分裂，增殖以放大针对检测到的抗原的免疫反应。一个细胞如何产生两种不同谱系的细胞(Tmem或Teff)?圣犹达的研究人员发现，营养物质和细胞代谢调节着T细胞是成为促炎细胞Teff还是长寿细胞Tmem。一种叫做c-Myc的转录因子是决定传统T细胞代谢状态的关键。
代谢信号中枢为不对称的细胞分裂奠定了基础
为了促进Teff或Tmem的生成，c-Myc集中在细胞的一侧。如果细胞像一块饼干，那么c-Myc就像巧克力片，都放在一边。然后细胞在中心分裂——就像一把刀穿过饼干的中心。一个子细胞拥有大部分的巧克力片(c-Myc)。另一个几乎没有。在分裂成两个子细胞之前，蛋白质集中在细胞的一个部分，这一过程对“不对称细胞分裂”至关重要。“细胞分裂后，一个细胞含有更多的c-Myc，成为Teff。另一个细胞含有较少的c-Myc并分化为Tmem。
由St. Jude免疫学系主任Douglas Green博士领导的科学家定义了不对称细胞分裂之前的事件。他们发现代谢信号网络将c-Myc集中在细胞的一侧。Green的小组使用超分辨率显微镜技术表明，参与营养依赖信号和代谢调节的蛋白质复合体mTORC1与另一种控制细胞内是否生成c-Myc的蛋白质相互作用(真核起始因子4F, eIF4F)。
mTORC1和eIF4F的复合物是c-Myc蛋白合成所必需的。本质上，mTORC1检查细胞是否有足够的和正确的成分来制造c-Myc。当t细胞激活时，mTORC1与eIF4F相互作用。这种mTORC1-eIF4F复合物向免疫突触(抗原识别发生的地方)移动，随后是制造c-Myc所需的额外细胞机制。
格林的研究小组发现，抑制eIF4F可以防止c-Myc的不对称分布。此外，抑制eIF4F也促进了Tmem的生成。这项发表在《分子细胞》杂志上的研究表明，蛋白质在细胞中的位置以及它们与代谢信号分子(如mTORC1和c-Myc)的相互作用决定了t细胞的命运。
总之，这些研究建立了代谢相关信号如何指定t细胞命运决定的新机制。
增强T细胞对感染和癌症的免疫
免疫疗法现在是癌症治疗的一线方法。目前的免疫疗法包括向患者注射肿瘤反应性T细胞或检查点阻断疗法，可以将功能失调的T细胞重新编程为更好的肿瘤杀伤细胞。圣犹达的科学家们正在发现新的方法来提高T细胞对抗肿瘤的能力。
在他们最近发表在《自然》杂志上的合作中，Green和Chi团队的研究人员表明，在不对称细胞分裂过程中，c-Myc与一种名为c-BAF的蛋白质复合物共分离。c-BAF复合体是一个分子平台——类似于其他蛋白质的对接站。
研究人员使用一种称为CRISPR筛选的技术系统地降低基因的表达，发现c-BAF复合物成分的缺失或其短暂的抑制增加了Tmem细胞的生成。这些发现确立了c-BAF在Teff或Tmem命运中的作用。
缺乏c-BAF复合物的T细胞能更好地防止细菌再感染。这一观察是有道理的，因为Tmem细胞提供了对病原体再感染的长寿命保护，并在疫苗有效性方面发挥了重要作用。具有tme样特性的肿瘤反应性T细胞也能更好地坚持在肿瘤中，帮助摧毁它们。研究人员表明，在小鼠模型中，对c-BAF的短暂抑制极大地促进了肿瘤的杀伤。这项研究揭示了T细胞中的一个分子途径，其靶向可能提高疫苗的疗效和癌症治疗。
总的来说，这项工作揭示了不同的细胞和分子网络如何在不同的环境中编排t细胞的命运和功能。这些发现代表着我们在理解帮助我们对抗传染病和癌症的细胞是如何产生的以及如何治疗不同疾病方面取得了重大进展。
参考文献
PTEN directs developmental and metabolic signaling for innate-like T cell fate and tissue homeostasis
