根据哈佛医学院和丹娜-法伯癌症研究所领导的一项最新研究，个体的肠道微生物群似乎是影响治疗结果的一个重要因素。这项在小鼠身上进行的研究于5月3日发表在《Nature》杂志上，探究了肠道微生物如何增强人体对PD-1检查点阻断疗法的应答。
癌症免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗。然而，并非所有患者都能从这些强大的疗法中获益，而原因仍不明了。
根据哈佛医学院和丹娜-法伯癌症研究所领导的一项最新研究，个体的肠道微生物群似乎是影响治疗结果的一个重要因素。这项在小鼠身上进行的研究于5月3日在《Nature》杂志上发表，探究了肠道微生物如何增强人体对PD-1检查点阻断疗法的应答。
研究发现，特定的肠道细菌可影响两种免疫分子PD-L2和RGMb的活性，以及它们之间的相互作用。这项研究还表明，阻断任一分子的活性或它们之间的相互作用可以增强对癌症免疫疗法的应答，并优化人体检测和摧毁癌细胞的能力。
共同资深作者、哈佛医学院Blavatnik研究所的Arlene Sharpe教授表示：“PD-L2和RGMb的结合对抗癌T细胞起到了刹车的作用，我们的研究表明，采用阻断PD-L2与RGMb相互作用的抗体进行治疗，可以松开这种刹车，让T细胞来铲除肿瘤。”
这项研究还首次发现，RGMb分子是阻碍人体发现和摧毁肿瘤的帮凶之一。RGMb主要在神经系统发育中发挥作用，但也存在于抗肿瘤T细胞的表面。不过，一直没人知道它调控了T细胞对癌症免疫治疗的反应。研究人员指出，这些结果若能在人类中重复，则有望为免疫疗法的设计提供信息。
癌症如何逃避免疫检测
癌症之所以能存活和扩散，关键在于它能够逃避人体的免疫防御。从1990年代开始，Arlene Sharpe和Gordon Freeman就开展了一些重要的早期工作，阐明了癌症如何做到这一点。Gordon Freeman博士也是本文的资深作者之一，目前担任丹娜-法伯癌症研究所的医学教授。
Sharpe和Freeman的研究重点是两种分子，PD-L1和PD-L2，它们位于免疫细胞表面。他们的研究表明，当PD-L1或PD-L2与T细胞表面的另一种分子PD-1相互作用时，T细胞的活性就会受到控制。在正常情况下，这种相互作用对T细胞起到刹车的作用，以确保它们不会错误地攻击人体自身的细胞和组织。
不过，癌症正是利用这种安全机制来逃避T细胞的检测和攻击。癌细胞在其表面表达PD-L1和PD-L2，与PD-1结合并抑制T细胞。免疫检查点阻断疗法通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2相互作用来恢复T细胞对癌症的攻击。这种疗法目前已用于25种癌症的治疗，但一部分患者并没有从中受益。
哈佛医学院的免疫学教授Dennis Kasper多年来一直在研究免疫系统与肠道微生物群之间的相互作用。他的实验室不仅确定了调控机制，还确定了负责调控免疫系统的微生物分子和微生物酶。
最近的研究也发现了一些线索，说明肠道微生物在免疫治疗的结果中起作用。然而，直到现在，一个关键问题仍然没有答案：如何影响？
一个新角色参与进来
在这项新研究中，研究人员使用了小鼠，这些小鼠的结肠中植入了癌症患者的肠道微生物群。一些患者对免疫疗法的应答状况良好，而另一些患者则没有太大收益。这些动物对免疫疗法的应答模拟了人类在治疗后的应答。
通过比较两组小鼠的免疫系统特征，研究人员发现了各种免疫细胞存在明显的差异。这一发现表明，肠道微生物群改变了免疫细胞的行为，从而改变了对免疫疗法的应答。
他们发现，对于移植了应答状况良好的患者肠道微生物的小鼠，抗原呈递细胞上的PD-L2水平较低。这些细胞在增强人体免疫防御方面起着重要的作用。它们通过在体内巡逻寻找病原体或肿瘤，并将一些外源或异常的蛋白质呈递给T细胞。相反，移植了应答较差的患者肠道微生物的小鼠，其PD-L2分子水平增加。
为了弄清特定肠道微生物的影响，研究人员用广谱抗生素处理了一组老鼠。经过抗生素处理的小鼠对阻断PD-1分子的免疫疗法不产生应答。然而，这些小鼠有高水平的PD-L2，这是另一种通过PD-1起作用的分子刹车。对免疫疗法有强烈应答的动物则有着较低的PD-L2水平。
研究人员推测，PD-L2不是单独通过PD-1，而是通过另一个分子帮凶来抑制T细胞。他们于是将注意力转向了RGMb，Freeman实验室之前已表明RGMb和PD-L2可调节肺部的免疫耐受。
当科学家们用阻断RGMb的抗体来处理对PD-1抗体疗法没有应答的小鼠时，这些动物的抗癌 T细胞迅速增加，且整体状况快速改善。“在抗癌应答中，微生物群和免疫细胞之间的相互作用变得更加清晰，随着RGMb的鉴定，我们的癌症免疫治疗有了另一个目标，”Freeman说。
进一步的分析表明，RGMb与PD-L2之间的相互作用取决于肠道微生物的组成。研究人员发现，某些肠道微生物可以影响这两种分子的水平。
在患有癌症的小鼠肠道中植入某些肠道微生物，其T细胞上的RGMb水平比没有肠道微生物的小鼠低6倍，并且对PD-L1或PD-1抗体疗法有应答。相比之下，肠道菌群耗竭的小鼠对这些疗法不产生应答，而且T细胞上的RGMb水平较高，特别是肿瘤浸润T细胞。
抑制PD-L2或RGMb的活性足以保留T细胞的抗肿瘤活性，并确保对PD-L1和PD-1治疗有很好的应答。值得注意的是，在阻断PD-L2活性后，接受树突状细胞疗法的动物中产生了有效的抗肿瘤反应。这一结果表明，调控PD-L2活性有望提高对多种癌症免疫疗法的应答。
肠道微生物可作为调节器
研究人员发现，一种名为C. cateniformis的微生物可以抑制PD-L2水平，并使患癌小鼠的免疫治疗更有效。他们认为，考虑到人类的肠道有成千上万种细菌，这种微生物可能不是唯一能够调节抗肿瘤免疫的生物。
这一发现表明，人们可将特定的微生物分子作为小分子药物，以增强免疫系统控制癌症的能力。这种治疗方法可以补充或替代基于抗体的传统免疫疗法。
Sharpe指出，小分子方法的优点在于开发和储存成本更低、更容易进入人体。小分子药物通常以药片的形式给药，而癌症免疫疗法则需要以静脉注射抗体的形式给药。
不过，研究人员提醒说，尽管他们的工作揭开了拼图中的关键碎片，但这也许只是免疫系统和微生物群在癌症中相互作用的几种方式之一。
参考文献
Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance
