Cell:中性粒细胞助力肿瘤T细胞免疫疗法

肿瘤具有基因型和表型异质性【1】,在癌症治疗中,肿瘤会进化出一些丢失抗原的克隆群体,从而逃避T细胞免疫疗法。激活免疫系统的其他分支可能有助于消灭这些突变体。

近日,来自纽约威尔康奈尔医学院的Taha Merghoub团队在Cell上发表了题为T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants的文章,描述了黑色素瘤特异的CD4+ T细胞疗法与OX40共激活或与CTLA-4阻断剂的联用在根除抗原逃逸突变上的绝佳效果,并发现这一过程依赖于中性粒细胞。同期,Cell还发表另一篇类似的工作,详见此前BioArt的报道:(Cell | 中性粒细胞或决定肿瘤免疫疗法成败)。

作者对公开数据集中15位黑色素瘤病人进行了分析,发现恶性肿瘤细胞表达不同抗原,10例黑色素瘤活检样本的免疫荧光分析也显示肿瘤表达多种抗原。免疫抗原的表达水平高低与免疫疗法效应有关,抗原的密度和表达可能影响免疫干预的疗效。那么是否存在一种有效的免疫疗法,其可以消除抗原逃逸变异呢?作者利用之前建立好的黑色素瘤小鼠模型,发现即使不是所有的癌细胞都表达靶向抗原,三种疗法 (CTX + Trp1 T cells + anti-OX40 抗体) 联合的免疫干预也能够有效消除肿瘤。对其机制进行探究,作者发现适应性免疫是非必需的,仅仅依靠先天免疫细胞群体就能够实现完全的异质性肿瘤清除。

在接受三联疗法的小鼠中,中性粒细胞的比例明显上升,免疫疗法靶向的T细胞特异性招募并激活了中性粒细胞。在体外,小鼠的肿瘤提取物能够编程中性粒细胞,使其具备杀伤肿瘤细胞的能力,能够清除抗原丢失的变异,在体内,中性粒细胞的丢失会使得三联疗法失效。以上说明中性粒细胞对于T细胞免疫疗法清除肿瘤逃逸变异是必不可少的。转录组学和流式分析也显示,接受了三联疗法的肿瘤来源中性粒细胞呈现独特的转录组特征,有特异的基因表达模式,功能成熟且被活化,具备了抗肿瘤表型。

进一步地,作者对中性粒细胞杀伤肿瘤抗原丢失变异的机制进行研究,发现与活性氧产生有关【2,3】。iNOS(inducible nitric oxide synthase)缺失的小鼠中中性粒细胞效应不佳,存活率显著降低,这说明中性粒细胞对于抗原丢失突变的清除部分依赖于iNOS。而与中性粒细胞活化相关的NETs(neutrophil extracellular traps)却没有如想象中对其功能产生影响,至少没有直接影响体内中性粒细胞对逃逸突变的的杀伤。

最后,作者探究了中性粒细胞活化在临床上的意义。通过对14位癌症患者治疗前后活检组织中NET形成的对比,作者发现anti-OX40能够在一小部分病人中激活中性粒细胞。而在更能模拟临床的结肠癌小鼠模型中,作者更是发现缺失中性粒细胞会使免疫疗法(包括anti-OX40,anti-CTLA4和anti-PD1)的效果大打折扣。黑色素瘤中也是如此,抗肿瘤中性粒细胞的富集预示着更好的预后。以上都提示中性粒细胞在T细胞免疫疗法消除肿瘤的临床重要性。

简单来说,文章发现了能够清除黑色素瘤抗原逃逸突变的组合疗法,并通过小鼠肿瘤验证了中性粒细胞在其中发挥作用。揭示了调节起始抗肿瘤免疫应答的T细胞和控制破坏抗原丢失变异的中性粒细胞间存在互作,而这对于清除抗原缺失变异是必需的。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.007


参考文献

1. Tirosh, I., Izar, B., Prakadan, S.M., Wadsworth, M.H., Treacy, D., Trombetta, J.J., Rotem, A., Rodman, C., Lian, C., Murphy, G., et al. (2016). Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single cell RNA-seq. Science 352, 189–196. https://doi.org/10.1126/science.aad0501.

2. Finisguerra, V., Di Conza, G., Di Matteo, M., Serneels, J., Costa, S., Thompson, A.A.R., Wauters, E., Walmsley, S., Prenen, H., Granot, Z., et al. (2015). MET is required for the recruitment of anti-tumoural neutrophils. Nature 522, 349–353. https://doi.org/10.1038/nature14407.

3. Masucci, M.T., Minopoli, M., and Carriero, M.V. (2019). Tumor associated neutrophils. their role in tumorigenesis, metastasis, prognosis and therapy. Front. Oncol. 9, 1146. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01146.

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