肿瘤具有基因型和表型异质性【1】，在癌症治疗中，肿瘤会进化出一些丢失抗原的克隆群体，从而逃避T细胞免疫疗法。激活免疫系统的其他分支可能有助于消灭这些突变体。
近日，来自纽约威尔康奈尔医学院的Taha Merghoub团队在Cell上发表了题为T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants的文章，描述了黑色素瘤特异的CD4+ T细胞疗法与OX40共激活或与CTLA-4阻断剂的联用在根除抗原逃逸突变上的绝佳效果，并发现这一过程依赖于中性粒细胞。同期，Cell还发表另一篇类似的工作，详见此前BioArt的报道：（Cell | 中性粒细胞或决定肿瘤免疫疗法成败）。
作者对公开数据集中15位黑色素瘤病人进行了分析，发现恶性肿瘤细胞表达不同抗原，10例黑色素瘤活检样本的免疫荧光分析也显示肿瘤表达多种抗原。免疫抗原的表达水平高低与免疫疗法效应有关，抗原的密度和表达可能影响免疫干预的疗效。那么是否存在一种有效的免疫疗法，其可以消除抗原逃逸变异呢？作者利用之前建立好的黑色素瘤小鼠模型，发现即使不是所有的癌细胞都表达靶向抗原，三种疗法 (CTX + Trp1 T cells + anti-OX40 抗体) 联合的免疫干预也能够有效消除肿瘤。对其机制进行探究，作者发现适应性免疫是非必需的，仅仅依靠先天免疫细胞群体就能够实现完全的异质性肿瘤清除。
在接受三联疗法的小鼠中，中性粒细胞的比例明显上升，免疫疗法靶向的T细胞特异性招募并激活了中性粒细胞。在体外，小鼠的肿瘤提取物能够编程中性粒细胞，使其具备杀伤肿瘤细胞的能力，能够清除抗原丢失的变异，在体内，中性粒细胞的丢失会使得三联疗法失效。以上说明中性粒细胞对于T细胞免疫疗法清除肿瘤逃逸变异是必不可少的。转录组学和流式分析也显示，接受了三联疗法的肿瘤来源中性粒细胞呈现独特的转录组特征，有特异的基因表达模式，功能成熟且被活化，具备了抗肿瘤表型。
进一步地，作者对中性粒细胞杀伤肿瘤抗原丢失变异的机制进行研究，发现与活性氧产生有关【2,3】。iNOS（inducible nitric oxide synthase）缺失的小鼠中中性粒细胞效应不佳，存活率显著降低，这说明中性粒细胞对于抗原丢失突变的清除部分依赖于iNOS。而与中性粒细胞活化相关的NETs（neutrophil extracellular traps）却没有如想象中对其功能产生影响，至少没有直接影响体内中性粒细胞对逃逸突变的的杀伤。
最后，作者探究了中性粒细胞活化在临床上的意义。通过对14位癌症患者治疗前后活检组织中NET形成的对比，作者发现anti-OX40能够在一小部分病人中激活中性粒细胞。而在更能模拟临床的结肠癌小鼠模型中，作者更是发现缺失中性粒细胞会使免疫疗法（包括anti-OX40，anti-CTLA4和anti-PD1）的效果大打折扣。黑色素瘤中也是如此，抗肿瘤中性粒细胞的富集预示着更好的预后。以上都提示中性粒细胞在T细胞免疫疗法消除肿瘤的临床重要性。
简单来说，文章发现了能够清除黑色素瘤抗原逃逸突变的组合疗法，并通过小鼠肿瘤验证了中性粒细胞在其中发挥作用。揭示了调节起始抗肿瘤免疫应答的T细胞和控制破坏抗原丢失变异的中性粒细胞间存在互作，而这对于清除抗原缺失变异是必需的。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.007
参考文献
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