癌症治疗通常涉及切除肿瘤附近的淋巴结，以防它们含有转移性癌细胞。但是，来自美国加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的研究人员在一项临床试验中的新发现显示，免疫疗法可以激活附近淋巴结中的抗肿瘤T细胞。他们发现在免疫治疗之前让淋巴结保持完整，可能能够提高这种新类型的疗法对实体瘤的疗效。相关研究结果发表在2023年3月16日的Cell期刊上，论文标题为“Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes”。
目前只有一小部分实体瘤对免疫疗法有反应。大多数免疫疗法的目的只是为了重新激活肿瘤中的T细胞，它们在那里与肿瘤中的癌细胞作战时往往会变得功能衰竭。这项新的研究表明，允许治疗激活淋巴结的免疫反应能够在推动免疫疗法的积极反应中发挥重要作用。
论文通讯作者、帕克癌症免疫治疗研究所的Matthew H. Spitzer博士说，“这项新的研究真正改变了我们对治疗期间将淋巴结留在体内的重要性的思考。淋巴结经常被切除，因为它们通常是转移性癌细胞出现的第一个地方，如果不进行手术切除，可能很难确定淋巴结是否包含转移性癌细胞。”
Spitzer说，“免疫疗法旨在启动免疫反应，但当我们在治疗前切除附近的淋巴结时，我们基本上是在切除T细胞存活并能被激活的关键位置。”他指出，支持切除淋巴结的证据来自较早的早于当前免疫疗法使用的研究。
靶向淋巴结，而不是肿瘤
Spitzer说，科学家们在很大程度上一直在假设癌症免疫疗法通过刺激肿瘤内的免疫细胞发挥作用。但在2017年对小鼠的一项研究中，Spitzer发现免疫治疗药物实际上是在激活淋巴结。Spitzer说，“那项研究改变了我们对这类免疫疗法可能发挥作用的理解。”
他说，与其说是免疫疗法增强了肿瘤中的T细胞，不如说是淋巴结中的T细胞可能是血液中循环的T细胞的来源。此类的循环T细胞随后可以进入肿瘤并杀死癌细胞。在证明了完整的淋巴结可以减少癌症对小鼠的影响之后，Spitzer团队想知道在人类患者身上是否也会证实这一点。他们选择为头颈癌患者设计一项了临床试验，因为头颈部的淋巴结数量很多。
这项临床试验招募了12名肿瘤尚未转移到淋巴结的头颈癌患者。通常情况下，这类患者将接受手术切除肿瘤，如果推荐的话，还会进行其他治疗。在这项临床试验中，这些患者反而接受了一个周期的抗PD-L1免疫治疗药物---阿特朱单抗（atezolizumab）---治疗，该药物由该临床试验的赞助商基因泰克公司（Genentech）制造。一两周后，Spitzer团队测量了这种治疗对这些患者的免疫系统的激活程度。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.021。
这种治疗还包括在免疫治疗后通过手术切除每名患者的肿瘤和附近的淋巴结，并分析免疫治疗对它们的影响。他们发现在免疫治疗后，淋巴结中的抗癌T细胞开始发挥作用。他们还发现患者血液中的相关免疫细胞数量增加。Spitzer把这项临床试验的成功归功于它的设计，它使得他们能够通过观察手术切除前后的组织并进行详细的分析，从而从少量的患者身上获得大量的信息。
他说，“能够在患者接受这种药物治疗后不久从手术中收集组织是一个真正独特的机会。我们能够在细胞水平上看到药物对免疫反应的作用。”从针对晚期癌症患者的更传统临床试验中获得这种新见解是具有挑战性的，因为这些患者通常不会从免疫疗法后的手术切除中受益。
转移性癌细胞抑制了免疫反应
这项新研究设计的另一个好处是，它允许人们比较这种治疗如何影响携带和没有携带转移性癌细胞的淋巴结。Spitzer说，“以前没有人以这种方式研究过含有转移性癌细胞的淋巴结。我们可以看到，相对于我们在健康淋巴结中看到的情形，转移性癌细胞损害了免疫反应。”
Spitzer说，可能是这些含有转移性癌细胞的淋巴结中的T细胞被这种治疗激活的程度较低。如果是这样，这可能部分上解释一些免疫疗法的不良表现。尽管如此，这种疗法还是促使含有转移性癌细胞的淋巴结中的T细胞有足够的活性，可以考虑在治疗结束前短时间内留下它们。
Spitzer，“切除带有转移性癌细胞的淋巴结可能仍然很重要，但在免疫治疗之前把它们切除可能是将婴儿连同洗澡水一起倒掉。”这项临床试验的一个后续目标是确定在手术切除前给予免疫疗法是否能防止未来的肿瘤复发。人们在有机会对参与者进行几年的监测之前，不会知道答案。
Spitzer说，“我的希望是，如果我们能在切除肿瘤之前激活一种良好的免疫反应，那么所有这些T细胞将留在体内，并在癌细胞复发时识别它们。”下一步，该团队计划研究利用能更有效地重新激活体内免疫反应的药物，对淋巴结中携带转移性癌细胞的患者进行更好的治疗。
参考资料：
Maha K. Rahim et al. Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.021.
