癌症治疗新策略:靶向铁死亡抑制蛋白,促进癌细胞铁死亡

多细胞生物在发育过程中,存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡,例如细胞凋亡(Apoptosis)、程序性坏死(Necroptosis)、细胞焦亡(Pyroptosis),以及铁死亡(Ferroptosis)等。

铁死亡(Ferroptosis)是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式,由过度堆积的过氧化脂质(peroxidized lipids)诱导发生,其形态特征,作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。与此同时,细胞中也有多个对抗铁死亡的途径(尤其是癌细胞),例如谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)所介导的通过谷胱甘肽(GSH)特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡。

而在2019年10月,德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心的 Marcus Conrad 团队在 Nature 发表论文【1】,确定了FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子,通过产生辅酶Q10(CoQ)的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。

诱导铁死亡是治疗难治性癌症的一种很有前途的方法,而CoQ-FSP1通路是一个有潜力的解除癌细胞铁死亡抵抗的有潜力的靶点。

2023年5月12日,加州大学伯克利分校的研究人员在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为:Identification of structurally diverse FSP1 inhibitors that sensitize cancer cells to ferroptosis 的研究论文【2】。

该研究鉴定了几种FSP1抑制剂,其中最有效的是铁死亡致敏剂1(FSEN1),FSEN1通过靶向抑制FSP1选择性地使癌细胞对铁死亡敏感,它还能与其他铁死亡诱导剂发挥协同作用,进一步触发铁死亡。

这些发现为促进以FSP1为靶点的诱导铁死亡的癌症治疗策略提供了新的工具,还强调了针对FSP1和其他铁死亡防御途径的组合治疗方案的价值。

诱导铁死亡是治疗难治性癌症的一种很有前途的方法,FSP1通过产生辅酶Q10(CoQ)的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。尽管FSP1在调控铁死亡中发挥着重要作用,但目前还很少有靶向CoQ-FSP1通路的分子工具存在。

在这项最新研究中,研究团队通过一系列化学筛选,确定了几种结构不同的FSP1抑制剂。这些化合物中最有效的是铁死亡致敏剂1(FSEN1),它是一种非竞争性抑制剂,通过靶向抑制FSP1选择性地使癌细胞对铁死亡敏感。此外,合成致死性筛选显示,FSEN1可与包含内过氧化物的铁死亡诱导剂(例如双氢青蒿素)发挥协同作用,引发铁死亡。

这些发现为促进以FSP1为靶点的诱导铁死亡的癌症治疗策略提供了新的工具,还强调了针对FSP1和其他铁死亡防御途径的组合治疗方案的价值。

论文链接:

1. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1707-0/

2. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.04.007

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