2020年5月，一篇 Science 论文引起了广泛关注【1】，以色列魏茨曼研究所的研究人员通过对乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑肿瘤这7种常见实体瘤的超过1526个样本的分析，发现大部分实体瘤中含有细菌，这些细菌大多是存在于癌细胞内的“胞内菌”。而且，这些细菌可能具有肿瘤特异性，不同类型肿瘤中具有不同种类的细菌。
那么，这些细菌在肿瘤的发生、发展中发挥什么样的作用？肿瘤中低生物量的细菌，是可有可无的旁观者，还是肿瘤进展的推动者？
2022年4月，西湖大学蔡尚团队在 Cell 发表论文【2】，首次证实乳腺癌组织中存在的多种独特“胞内菌”在肿瘤转移定植过程中发挥关键作用。这项研究是对传统肿瘤转移理论的重大突破，引起了广泛关注。详情：专访西湖大学蔡尚：肿瘤细胞内确实存在细菌，它们驱动了肿瘤转移
2022年11月，弗雷德·哈钦森癌症中心的研究人员在 Nature 期刊发表论文【3】。该研究表明，在肿瘤中定植的细菌并非随机分布，这些细菌保护肿瘤免受免疫系统攻击，并帮助肿瘤在体内扩散。
肿瘤中存在的细菌，在短时间内接连登上 Science、Cell、Nature 三大顶刊，这对我们研究和治疗癌症有哪些帮助呢？
2023年5月7日，日本先进科学技术研究所的研究人员在 Advanced Science 期刊发表了题为：Discovery of Intratumoral Oncolytic Bacteria Toward Targeted Anticancer Theranostics 的研究论文。
该研究表明，与天然光合细菌相关的肿瘤内细菌具有生物相容性和较强的免疫原性抗癌作用。它们优先在肿瘤环境中生长和增殖，这有效地导致免疫细胞浸润肿瘤，并在包括结直肠癌、肉瘤、转移性肺癌和广泛耐药乳腺癌小鼠模型中产生强烈抗癌效果，显著延长其生存期。
癌症仍然是全世界范围内死亡的主要原因之一。研究人员一直在寻找具有更好的抗癌活性、更少副作用和更低成本的新疗法。近年来的研究发现，一些细菌能够选择性地在缺氧环境肿瘤中生长，人们对细菌制剂作为抗癌药物的兴趣越来越大。
但是当前的细菌抗癌疗法倾向于将细菌作为一种药物载体，并使用先进而昂贵的科学技术，例如基因工程、合成生物学和纳米技术等进行改造。如果鉴定出天然有效的肿瘤特异性细菌用于抗癌疗法，就能够显著降低细菌抗癌疗法的开发成本。
我们现在已经知道，某些细菌能够在肿瘤中定植并长期自然生长。但到目前为止，对于这些肿瘤内细菌的研究主要还集中在它们在癌症发展中的作用，以及它们对其他抗癌疗法的影响，例如减少化疗不良反应的能力等。利用肿瘤内细菌作为抗癌疗法，还是一个未被充分探索的新领域。
在这项最新研究中，研究团队从结肠癌组织中分离并鉴定了三种细菌——奇异变形杆菌（称之为A-gyo），光合沼泽红假单胞菌（称之为UN-gyo），以及由这两者组成的复杂细菌（称之为AUN）。
研究团队将A-gyo、UN-gyo、AUN这三种细菌注射到各种癌症小鼠模型中。他们发现，这些肿瘤内细菌优先在肿瘤环境中生长和增殖，有效地导致免疫细胞浸润肿瘤，在结直肠癌、肉瘤、转移性肺癌和广泛耐药乳腺癌小鼠模型中引起了强烈的抗肿瘤免疫反应，触发免疫系统杀死肿瘤细胞，显著延长其生存期，带来有效的免疫记忆。
从本质上讲，在结直肠癌、肉瘤、转移性肺癌和广泛耐药乳腺癌的小鼠模型中，以AUN形式存在的A-gyo和光合UN-gyo之间的关联引发了强烈的抗癌反应。事实上，用这些细菌治疗过的肿瘤小鼠模型的存活率显著延长。这些细菌甚至只需单次使用就能发挥抗癌功效。
AUN对耐药肿瘤模型的抗肿瘤作用
此外，该研究还发现，肿瘤中AUN的近红外荧光显著，表明其作为肿瘤特异性诊断探针的潜力。研究团队还进行了各种测试和分析，表明AUN对活组织的影响很小，具有生物相容性。
这项研究首次引起了人们对肿瘤内细菌作为未来创新癌症治疗的独立天然活性抗癌药物的潜力的关注。来自癌症患者个体的量身定制的肿瘤内微生物群可能具有独特的抗癌功效，并可用于个性化医疗。
研究团队表示，当前的前沿抗癌疗法非常昂贵，而这项研究中评估的抗癌细菌可以很容易地在简单、可持续、低碳的过程中以低成本大量培养，这将极大地促进全球癌症治疗的可及性。这项研究也是同类研究中的首例，为肿瘤内细菌作为抗癌治疗药物的进一步研究打开了大门。细菌癌症治疗正在经历复兴，对各种肿瘤内细菌进行癌症治疗研究的淘金热才刚刚开始。
论文链接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay9189
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00260-4
3. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05435-0
4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301679
