全球成年人非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病率高达20%，这种疾病已成为最常见的慢性肝脏疾病。由于其高发病率，非酒精性脂肪肝已成为导致终末期肝病、原发性肝癌和肝移植的重要原因，也是全球肝脏相关死亡率中上升最快的原因。然而目前对该疾病并没有较为有效的治疗手段。最近的研究发现昼夜节律和脂肪肝存在很强的相关性。昼夜节律紊乱会致糖尿病和脂肪肝，而且脂肪肝中基因的昼夜节律性表达发生了重编程【1, 2】。管栋印博士的前期研究发现利用这种昼夜节律的重编程可以改善降脂药的药物效用【1】。由于脂肪肝的病理生理学是被多种细胞类型影响的，这些细胞类型之间在时间和空间上是如何相互调控的尚不清楚。因此，管栋印博士发展了肝脏中的单细胞核测序并利用该技术在单细胞水平研究肝脏中的节律控制 【3】 。这些前期工作为研究脂肪肝中不同类型细胞的昼夜节律调控奠定了理论和技术基础。
2023年4月17日，美国贝勒医学院管栋印博士实验室和宾夕法尼亚大学Mitchell A. Lazar博士实验室合作在Journal of Clinical Investigation发表了题为Hepatocyte SREBP signaling mediates clock communication within the liver的研究论文，揭示了肝细胞通过多肽信号和代谢产物来调控包括巨噬细胞等其他类型细胞的节律。
该研究在小鼠的成年肝细胞中特异性敲除了节律核心调控基因REV-ERBa/b通过单核细胞转录组测序发现在REV-ERBa/b敲除小鼠的肝细胞中脂质和胆固醇相关的代谢通路发生了重编程。更有趣的是，研究者发现基因型没有改变的非肝细胞 （非实质细胞，nonparenchymal cells，NPC）中基因的节律表达也发生了重编程，说明肝细胞调控了非肝细胞的节律。
通过基于机器学习的转录因子预测，并整合分析表观遗传学组，转录组和代谢组数据研究者发现肝细胞可能通过转录因子SREBP调控脂质代谢进一步调控肝脏内巨噬细胞昼夜节律的重编程。另外，可能还存在不依赖于SREBP介导的代谢物通路但是依赖于多肽信号介导的通路来维持正常巨噬细胞的昼夜节律。这些假设在Rev-erb a/b：Scap肝细胞特异三重敲除的老鼠模型中得到了功能性的验证。综上所述，该研究揭示了在脂肪肝这种病理微环境下，外围器官的昼夜节律 （peripheral diurnal rhythm）在不同细胞中是如何被调控的， 为NAFLD和后期的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗提供了思路。
贝勒医学院管栋印博士为文章的第一作者和共同通讯作者， 宾夕法尼亚大学Mitchell Lazar院士为通讯作者。这项工作得到了贝勒医学院管栋印实验室，宾夕法尼亚大学Mitchell Lazar实验室，广州生物岛胡文祥实验室，加利福尼亚大学尔湾分校Cholsoon Jang实验室和西奈山伊坎医学院蔡碧双实验室团队的大力支持。
贝勒医学院管栋印教授课题组致力于开发和应用生物信息学，功能表观基因组学，基因编辑组学在小鼠模型和类器官中研究肝脏疾病中的代谢时空调控，欢迎学生学者交流访问合作！实验室信息请参见：https://guan-lab.com/home
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/163018
参考文献
1. Guan D, Xiong Y, Borck PC, Jang C, Doulias PT, Papazyan R, Fang B, Jiang C, Zhang Y, Briggs ER, Hu W, Steger D, Ischiropoulos H, Rabinowitz JD, Lazar MA. Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes. Cell. 2018 Aug 9;174(4):831-842.e12. PubMed Central PMCID: PMC6086765.
2. Guan D, Lazar MA. Interconnections between circadian clocks and metabolism. J Clin Invest. 2021 Aug 2;131(15) PubMed Central PMCID: PMC8321578.
3. Guan D, Xiong Y, Trinh TM, Xiao Y, Hu W, Jiang C, Dierickx P, Jang C, Rabinowitz JD, Lazar MA. The hepatocyte clock and feeding control chronophysiology of multiple liver cell types. Science. 2020 Sep 11;369(6509):1388-1394. PubMed Central PMCID: PMC7849028.
