最近，IQVIA发布了名为Global Oncology Trends 2023的研究报告。该报告介绍分析了 全球肿瘤学研发管线现状和发展趋势，包括在研管线的关键机制、靶点和癌症类型等，临床开发生产力的指标，以及肿瘤药物的支出等。
2022年启动的肿瘤学试验数量仍保持在历史高位，与2017年、2018年相比，分别增长了29%和22%，且 试验主要集中于罕见癌症和实体瘤领域。
从研发阶段来看，II期临床试验（包括I/II期、IIa和IIb期）占比最大，为49%；其次是I期临床试验，占41%；III期临床试验占10%。
从癌症种类来看，56%的试验集中在罕见癌症领域，但相比2021年下降了6%。就肿瘤存在的形式而言，75%的试验是针对实体瘤的，这与2021年基本持平。另外，2022年启动的针对血液癌药物的研究超550项，相比2017年增加了30%。当然，针对血液癌症的试验仅占全部研究的一小部分。
前段时间的AACR年会上，多家药企披露了研究数据，一起来看一下。
恒瑞医药：推出2款重磅ADC品种
在本次AACR上，恒瑞医药重点披露了两款在研的ADC产品：一是SHR-A1811在HER2表达/突变晚期实体瘤患者中的全球多中心Ⅰ期研究，以及在HER2突变非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期研究；二是靶向TROP2的ADC品种SHR-A1921在肿瘤领域的进展。
目前行业内公认效果最好的ADC产品是第一三共/阿斯利康的DS-8201。安信证券将SHR-A1811与DS-8201的临床数据进行对比，表明在安全性和有效性上，恒瑞的SHR-A1811具有一定优势。
恒瑞已有6款ADC产品进入到临床开发阶段，靶向Claudin18.2、CD79b、Her-3、Nectin4、c-Ｍet等靶点。SHR-A1811是进展最快的产品，其乳腺癌二线适应症、HER2低表达乳腺癌已进入到Ⅲ期临床。
诺诚健华：BTK抑制剂奥布替尼最新数据独家披露
在本次AACR会上，诺诚健华披露BTK抑制剂奥布替尼、CD19单抗tafasitamab、来那度胺联合治疗B细胞恶性肿瘤的研究成果。
这项研究对标治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线标准疗法R-CHOP，该疗法包含有利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星等多种药物的联用。但这种应用R-CHOP后，30%-50%的患者会出现复发或难治。奥布替尼联合tafasitamab和来那度胺的协同作用，可能会为临床中的联合疗法提供科学依据。目前该联合疗法还在Ⅱ期临床试验中。
健识局独家获取相关数据：在对截至2022年11月14日的所有数据分析后，该疗法显示总缓解率 (ORR) 为 57.5%，其中完全缓解率（CR）为41.2%，部分缓解率（PR）为16.2%。
同时，中位随访44个月，中位持续缓解尚未达到。中位总生存期为 33.5 个月，中位无进展生存期为 11.6 个月。
西南证券认为，如果该疗法效果优异，基于联合方案的安全性和价格优势，有望在临床上受到重视。
康宁杰瑞：创新双抗成果披露
在本次AACR会上，康宁杰瑞披露其新型PD-L1/OX40双抗KN052在抗肿瘤的临床前研究成果。这是参与AACR大会中少有的将临床前研究数据对外公布的品种。
据康宁杰瑞，KN052可有效阻断PD-L1与PD-1/CD80的相互作用，并激活OX40信号通路，且两者存在协同效应。
在MC38和MCA205小鼠模型中，KN052 3mg/kg和15mg/kg有明显的抗肿瘤效果，且对肿瘤有长期的抑制作用；食蟹猴的毒性实验中，KN052显示安全性良好，最高非重度毒性剂量（HNSTD）为30mg/kg。目前KN052的Ⅰ期临床实验正在中国进行，预计今年会取得初步结果。
2022年年底，康方生物的PD-1/VEGF双抗以高达50亿美元的高价售出后，国内双抗产品进展逐步受到重视。
加科思药业：广谱KRAS抑制剂效果初显
在本次AACR会上，加科思药业披露了广谱KRAS抑制剂－KRASmulti抑制剂JAB-23425对多种KRAS基因所致肿瘤的临床前研究成果。
据加科思，JAB-23425显著抑制包括G12D、G12V、G13D在内的多种KRAS突变肿瘤细胞，以及KRAS野生型扩增肿瘤细胞。但对非KRAS依赖的肿瘤细胞，作用不大。
据相关数据统计，在KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。但是一直以来，靶向KRAS的药物研发并不顺利，KRAS也一度被视为不可成药靶点。
2021年年中，安进研发的AMG510获FDA批准上市，这是全球第一款获批上市的KRAS抑制剂，后续百济神州获得该产品在中国区的商业化权益。在此之后，对于KRAS抑制剂的研究开始热火，研究多集中在KRAS G12C，国内贝达药业、劲方药业、勤浩医药、益方生物等均有布局。广谱KRAS抑制剂研制也已在路上。
亚盛医药：“三代格列卫”向肾癌发起挑战
在本次AACR会上，亚盛医药披露了第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂：奥雷巴替尼联合免疫疗法治疗肾细胞癌的研究成果。
据研究成果，在肾细胞癌小鼠模型中，奥雷巴替尼联合检查点抑制剂，有实现协同抗肿瘤作用。
一直以来，奥雷巴替尼被视为“第三代格列卫”，诺华原研药“格列卫”对慢粒白血病疗效良好，但容易产生耐药，奥雷巴替尼可以克服这种耐药性，成为一代、二代格列卫耐药患者的新选择。
目前，奥雷巴替尼在国内已获批用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药、并伴有T3151突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期或加速期的成年患者，并正在开展治疗复发/难治性CML及胃肠间质瘤的临床试验。
PD-1/PD-L1单抗逐渐降温，后起之秀有哪些？
自2018年以来，双特异性/多特异性抗体的试验数每年都在增长，2022年增长了9%——比如T细胞衔接器（T cell engagers），其在临床试验中的使用量在2022年增长了13.3%。血液癌症靶点（如CD20和CD19）继续成为T细胞衔接器中最受欢迎的靶点。在过去几年中，CD20的临床试验数和CD19非常接近，并最终在2022年启动的试验中超越CD19成为最常见的T细胞接合器靶点。
细胞疗法以CAR-T相关试验为主，占2018年至2022年间使用的细胞疗法的IO试验的一半以上。CAR-T细胞的试验数在2021年至2022年间增长了5.6%，但同时期其他细胞疗法的试验数增长更加迅猛，例如其他T细胞（24.2%）、NK细胞（7.7%）和活菌疗法（28.6%）。从适应症方面看，实体肿瘤的临床试验几乎和血液学恶性肿瘤的试验一样多，前者占2022年所有正在测试细胞疗法的新IO试验的47.07%，比2021年增加了14.2%，这一趋势凸显了细胞疗法在攻克实体瘤这块“硬骨头”的良好势头。
2021年和2022年，IO临床试验中其他免疫调节剂（OIMs）的使用有所增加。值得注意的是，尽管在过去一年中，单克隆抗体形式的OIMs的使用有所减少（从2021年到2022年减少了10.4%），但其他OIM方式的使用有所增加，包括重组和/或融合蛋白，它们在去年的使用增加了8%；此外还有小分子、核苷酸和参与T细胞以外免疫细胞的双特异性/多特异性抗体。在OIMs的靶点中，白细胞介素（特别是IL-2）或其受体占主导地位，此外还有其他靶点，如CD47和不同的TLR3样受体。
总体而言，在过去几年中，IO治疗模式中靶点的多样性有所扩展——2020年启动的试验共有146个不同的靶点，2021年开始试验有160个，2022年开始试验的靶点已增加到195个。
结论和未来方向
与前几年相比，IO领域在2022年发生了转变。在经历了十多年的上升发展，在2022年启动的新临床试验中，这一疗法的使用开始减少，这一转变主要是由于使用PD-1/PD-L1单抗的2期研究的减少造成的。但作者并不认为这代表PD-1/PD-L1单抗的衰落，而是归因于申办方在推动相关产品的进一步临床开发时谨慎程度增加。
伴随着PD-1/PD-L1单抗的下降趋势，新的治疗方式（如不同类型的细胞疗法和双特异性抗体）在临床试验中得到了更多的应用，IO疗法的靶点数也在持续增长——表明该领域的发展势头迅猛，多种作用机制成功实现临床转化，有望为那些现有疗法已不再适用的患者带来更多治疗选择。最后，作者指出，试验数的减少并不代表PD-1/PD-L1单抗将退出癌症治疗领域，相反，它是在1期之后的临床开发阶段中新IO药物的主要组合对象。因此，作者认为在未来几年的持续纵向分析对于监测和理解这些IO领域趋势的演变是必要的。
